2019 Fiscal Year Research-status Report
嗅覚系による代謝調節機構の解明に基づいた糖尿病嗅覚療法の開発
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18K08468
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
恒枝 宏史 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 准教授 (20332661)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹岡 利安 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (00272906)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / エネルギー・糖脂質代謝異常 / 脳・神経・嗅覚 / 生体リズム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病を防止する新たな生体機構の解明のため、本研究では嗅覚系を介した中枢性代謝調節機構の解明に挑む。本機構の存在は1世紀前のパブロフによる食餌性知覚情報に対する頭相応答の発見以来、確実視されてはいるが、その実態は依然不明である。本研究では前年度に、マウス嗅覚系の刺激および破壊実験により、空腹時の食餌性嗅覚刺激が糖代謝と脂質代謝に影響を与えることを実証した。そこで本年度は、嗅覚－代謝系の制御メカニズムと本機構の生理的意義の解明に着手した。まず、マウスに対し空腹時に食餌性嗅覚刺激を行い、糖脂質代謝に関わる臓器の遺伝子発現を網羅的に解析した結果、複数の臓器が固有の適応反応を示し、その臓器連関を介して脂質の動員と代謝が活性化されることを見出した。代謝測定装置においても嗅覚刺激に伴う代謝適応の検出に成功し、各種遺伝子欠損マウスを用いた検討によりレプチン経路の重要性を見出した。さらに、長期的に嗅覚刺激を高脂肪食負荷マウスに与え、糖・脂質代謝に及ぼす影響を検証した結果、嗅覚刺激に伴う血糖コントロールの向上やインスリン抵抗性の改善作用を認めた。一方、嗅球摘出マウスを用いて嗅覚消失が糖・脂質代謝に及ぼす影響を遺伝子発現網羅的解析法で検証した結果、高脂肪食負荷条件下での肝臓の遺伝子発現が糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝線維化などと関連することが示された。以上より、嗅覚系は糖・脂質代謝の調節や代謝異常の防止に不可欠であり、末梢臓器を標的とした今日の糖尿病治療を補完する新しい介入法となる可能性が考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2019年度科学研究費助成事業（学術研究助成基金助成金）交付申請書において、補助事業期間中の研究実施計画に記載した通り、本年度は「嗅覚-代謝系を制御する機構」を検証した。そのため、正常マウスや代謝異常を示す病態モデルマウスに対して食餌性嗅覚刺激を行い、嗅覚を起点としたエネルギーバランスの変化をRNAseq法や小動物用代謝測定システムで解析し、嗅覚系と代謝系を連係させる機序の一端を明らかにした。また、食餌性肥満マウスの糖代謝機能が嗅覚消失に伴い変化する機序を解明するため、GeneChipを用いて嗅球摘除マウスの肝臓の遺伝子発現変化を網羅的に解析し、代謝調節における嗅覚系の存在意義を実証した。さらに「２型糖尿病マウスの代謝異常に対する嗅覚刺激の予防効果」の解析を実施し、代謝異常の防止における嗅覚系の存在意義を実証した。このように本年度の研究において、嗅覚系を活用することで糖尿病などの代謝異常を防止できる可能性がさらに高まったことから、2020年度以降も引き続き、「嗅覚-代謝系を制御する機構（中枢-末梢連関）」や「２型糖尿病マウスの代謝異常に対する嗅覚刺激の治療効果」の解析を計画通り実施することが可能な状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度科学研究費助成事業（学術研究助成基金助成金）交付申請書において、補助事業期間中の研究実施計画に記載した通り、本研究の最終段階として、「嗅覚-代謝系を制御する機構（中枢-末梢連関）」と「２型糖尿病に対する嗅覚刺激の治療効果」を検証する。そのため、嗅覚刺激に伴う代謝適応メカニズムを生化学的に解析する。またDREADD法などを用いて嗅覚－代謝の連係を制御する中枢機構（特に嗅覚記憶系との関連）を検証する。さらに、２型糖尿病に対する嗅覚刺激と糖尿病治療薬との相互作用を薬理学的に検証する。また、嗅覚破壊後の代謝異常の経時変化を生化学的に解析する。糖尿病では概日リズムの撹乱と嗅覚機能の低下が生じることから、嗅覚刺激による生体リズムの改善が代謝異常を防止する可能性を上記検討により明らかにする。このように補助事業の最終年度（2020年度）において一定の結論が得られるよう配慮しつつ、研究を推進する。
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[Journal Article] AS1949490, an inhibitor of 5'-lipid phosphatase SHIP2, promotes protein kinase C-dependent stabilization of brain-derived neurotrophic factor mRNA in cultured cortical neurons2019
Author(s)
Tsuneki H, Yoshida H, Okamoto K, Yamaguchi M, Endo K, Nakano A, Tsuda M, Toyooka N, Wada T, Sasaoka T
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Journal Title
Eur J Pharmacol
Volume: 851
Pages: 69-79
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Chronotherapeutic effect of orexin antagonists on glucose metabolism in diabetic mice2019
Author(s)
Kon K, Tsuneki H, Ito H, Takemura Y, Sato K, Yamazaki M, Ishii Y, Sasahara M, Rudich A, Maeda T, Wada T, Sasaoka T
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Journal Title
J Endocrinol
Volume: 243
Pages: 59-72
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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