2019 Fiscal Year Research-status Report
血管新生因子の固有の基礎代謝制御機構の解明に基づく肥満病態改善法の開発
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18K08469
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
和田 努 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 講師 (00419334)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹岡 利安 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (00272906)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | PDGF / 血管新生 / 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満状態での脂肪組織の肥大化には、脂肪組織血管の血管新生を伴う発達が重要である。本研究では血管新生因子PDGFとVEGFの作用の違いにより、脂肪組織血管組織リモデリングに対する影響が異なると考え、検討を行っている。
【肥満病態にける血管新生因子PDGF-Bの産生細胞とその機構、およびその抑制が脂肪血管新生と脂肪組織肥大化におよぼす影響】 高脂肪食負荷肥満マウスにマクロファージ除去試薬を投与すると、脂肪組織のPDGF-B産生は抑制されて血管新生の進展は低下し、その結果脂肪組織肥大化は抑制された。マクロファージの細胞内シグナルを解糖系代謝と関連付けて検討し、炎症性サイトカイン産生は主にNFｋBシグナルに関連するのに対し、PDGF-B産生はErkシグナルを介することを明らかにした。以上、肥満病態では脂肪組織に浸潤する炎症性マクロファージがPDGF-Bを過剰に産生し、脂肪組織血管の新生を促進すること、および本機構に関わるマクロファージ内での細胞内シグナル伝達経路をScientific Reportsに論文として報告した。
【脂肪組織血管に対するPDGF-BとVEGF-Aの作用の差異の検討】 脂肪組織血管を取り巻くペリサイトは内皮細胞の増殖を抑制している。PDGF-Bはペリサイト脱離を促進し、血管新生を起動する。しかしVEG-Aも脂肪血管ペリサイトを弱いながら脱離させることを見出した。一方、内皮細胞の増殖はPDGF-Bに比べVEGF-Aでより強く認められる傾向を認めた。今後、結果の再現性を含め、より詳細な検討を予定している。
【脂肪血管新生を制御する血管新生因子の同定】肥満病態で脂肪組織のみで増加する新たな血管新生因子を見出し、その血管に対する効果をin vitro, in vivoで検証した。その主要なメカニズムと考えられる成果につき、現在論文として発表する準備をすすめている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脂肪組織の血管新生を起動するPDGF-Bの産生機構をまとめ、論文として報告した。
また、脂肪新生血管を制御する血管新生因子の新たなメンバーを同定し、その制御機構について、論文として発表できる成果をまとめた。
その一方で、PDGF-BとVEGF-Aの作用の差異に関する検討は、追加研究が必要であり、来年度も継続検討予定である。
また、自律神経切断の検討は繰り返し施行したが、良好な再現性が得られていない。検討には高い技術が必要であることから、一旦検討目標から除外した。本研究課題に関わる命題は多数あり、研究が進み成果が得られる見込みの高い課題に優先的に取り組む方針とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
内臓脂肪組織の血管リモデリングにおけるPDGF-BとVEGF-Aの差異についての検証を発展させ、より詳細な作用と作用機構について解明する。
内臓脂肪組織と代謝制御を統合する視床下部の連関についての検討を進める。視床下部ペリサイトに対するPDGF-B作用が脂肪組織肥大化、ならびに肥満病態におよぼす影響を解析する。
中枢神経系におけるPDGFRbの欠損が直接神経活性に影響し、基礎代謝亢進を誘導する可
能性を検証するため、視床下部を含む神経細胞特異的にCreを発現するCamK2-Cre
mouseとPdgfrb floxed mouseの交配により中枢神経特異的PDGFRb欠損マウスを樹立した。本マウスの解析により、視床下部神経系へのPDGF作用とエネルギー代謝の関連をより詳細に検討する。
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