Cardiac lipid droplets and gap junction remodeling

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08471
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 鈴木 仁弥 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (20293417)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 弘瀬 雅教 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (40273081)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 脂肪滴 / 脂肪心筋 / 心房細動 / Connexin43 / Perilipin2

Outline of Annual Research Achievements

脂肪的表面に局在する蛋白Perilipin 2 (PLIN2)をマウス心筋に過剰発現させると、心房筋細胞内に脂肪滴が蓄積してgap junction蛋白コネキシン(Cx)43が細胞側壁に局在し、心房細動(AF)の誘発率を上昇させる。Cx43のリモデリング機序とその治療法を探索し、以下の結果を得た。
老齢の心筋特異的PLIN2過剰発現マウス(Tg)および野生型(Wt)マウスの心房より脂質を抽出してリピドーム解析を行い、Tgで変化した脂質プロファイルを詳細に解析した。Tgの心房ではWtと比較して100種のトリグリセリド(TAG)が2倍以上増加していたが、その上位10種中9種は構成脂肪酸に(22:5)かつ/または(22:6)を含んでいた。また、Tg心房のリン脂質プロファイルはWtと比較してフォスファチジルコリンが30%増加していた。以上の結果よりCx43リモデリングに関与する因子としてセラミド、DAGに加えてω3脂肪酸を含むTAGの増加とリン脂質プロファイルの変化が重要であると思われた。
脂肪滴誘発AFに対する加齢の影響を検討するため、月齢4ヵ月のマウスを用いて検討した結果、AF率はWtとTgでは同等で、Cx43の介在版局在性も差を認めなかった。この結果、agingに伴うリモデリングなどの要素が脂肪滴誘発AFに必要であることが判明した。
脂肪滴蓄積によるAFに対する治療法を探索するため、GLP-1レセプターアゴニスト dulaglutideの効果を検討した結果、dulaglutide週2回、8週間の投与はTgの心室、心房両方のTAG含量を50-60%低下させ、AF誘発率を45%、AF持続時間を60%低下させた。これらの結果を論文にまとめ、投稿準備を行っている。

Research Products

• [Presentation] Perilipin2過剰発現による脂肪心筋マウスの心房細動はGLP1受容体作動薬により抑制される (2020)
  • Author(s): 佐藤さつき, 鈴木仁弥, 弘瀬雅教, 東慎一郎, 杉山光寿, 古谷真知, 帰山沙織,中屋隆裕, 山田実夏, 市川麻衣, 斉藤理恵, 今川美智子, 銭丸康夫, 此下忠志, 石塚 全
  • Organizer: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] GLP1受容体作動薬はPerilipin2過剰発現による脂肪心筋マウスの心房細動を抑制する (2020)
  • Author(s): 佐藤さつき, 鈴木仁弥, 東慎一郎, 杉山光寿, 帰山沙織, 古谷真知, 中屋隆裕,山田実夏, 市川麻衣, 斉藤理恵, 今川美智子, 銭丸康夫, 弘瀬雅教, 石塚 全, 此下忠志
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会