2018 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of simultaneous secretion mechanism of insulin and incretin and its significance for drug discovery application
| Project/Area Number |
18K08474
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
原島 伸一 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (80444793)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | インスリン / インクレチン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
Sphingosine kinase-1 interacting protein (SKIP)がインスリン分泌およびインクレチン分泌に及ぼす影響を検討している。SKIPノックインマウスを作成し、経口ブドウ糖負荷試験によりコントロールマウスに比し、インスリン分泌及びインクレチン分泌が増強していた。また、SKIPノックインマウスでは、体重がやや増加するが、通常食下で血中脂質代謝は改善し、脂肪細胞、肝臓、小腸でのベーサルのIL-1β、IL-6などの炎症性サイトカインのレベルは低下し、一方でIL-10などの抗炎症性サイトカインレベルは上昇していた。インスリン分泌をジアゾキシドで抑制したが、体重増加は抑制されず、血糖値は上昇した。インクレチンの1つであるGIPの役割を検討するために、SKIPノックインマウスとGIPノックインマウスのダブルノックインマウスを作成した。ダブルノックインマウスでは、体重増加は認められなくなり、炎症性サイトカインは一部上昇した。さらに、もう一つのインクレチンであるGLP-1の役割を検討するために、そのアンタゴニストであるExendine-9を持続ポンプを用いて注入した。体重増加を抑制することはなかったが、血中脂質レベルはベースに戻った。炎症性サイトカインレベルは一部ベースに戻り、抗炎症性サイトカインレベルはほぼベースのレベルに戻った。
以上から、SKIP分子はインスリン分泌とインクレチン分泌を負に調節し、同分子の欠損は、メタボリックにヘルシーな状態に寄与できることが示唆された。現在、結果はまとめ論文に投稿した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
結果は論文にまとめ投稿しているため
|
| Strategy for Future Research Activity |
計画は順調に進んだことから、現在論文に投稿している。
またこの結果を受け、創薬実現に向けて、SKIP分子の発現を調整する方法を模索している。遺伝子レベルでの調整が可能かどうか検討予定である。
|
| Causes of Carryover |
研究そのものは順調に進んでいるが、創薬に向けたSKIP分子の発現調整の研究の時期が研究者の異動によりやや遅れたことから、その予算が次年度に持ち越されたため。
|
-
[Journal Article] Whole-exome sequencing in a Japanese family with highly aggregated diabetes identifies a candidate susceptibility mutation in ADAMTSL3.2018
Author(s)
Jambaljav B, Tanaka D, Nagashima K, Harashima SI, Harada N, Harada T, Fujiwara Y, Wang Y, Liu Y, Tabara Y, Matsuda F, Koizumi A, Inagaki N.
-
Journal Title
Diabetes Res Clin Prac
Volume: 135
Pages: 143-149
DOI
Peer Reviewed
