2020 Fiscal Year Annual Research Report
Lysosome-related molecule myoferlin on macrophages in adipose inflammation associated with obesity
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18K08476
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
鷹見 洋一 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90621756)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樂木 宏実 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20252679)
中神 啓徳 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (20325369)
華山 力成 金沢大学, ナノ生命科学研究所, 教授 (40403191)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | myoferlin / 脂肪分化 / マクロファージ / 脂肪炎症 / インスリン抵抗性 / 肥満 / 酸化ストレス / 老化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①肥満病態でのMφのMYOFによるリソソームの開口放出と脂肪炎症及びインスリン抵抗性への関連について、in vitroでの検討を行った。肥満病態の進展に伴い肥大化した脂肪細胞はアポトーシスを起こし、それを貪食するため遊走してきたMφはMYOFを介してリソソーム酵素を放出、脂肪融解を起こし、中性脂肪の分解により生じた遊離脂肪酸がTLR4に結合し、Mφの炎症及び脂肪炎症を増悪させ、インスリン抵抗性の更なる悪化に繋がっていることが想定される。本仮説を検証するために、CRISPR/CAS9システムにより樹立したMYOFをノックアウトしたRAW細胞を作成した。更にはMYOF KO由来の腹腔Mφを用いても検討した。まず、リソソーム酵素（Cathepsin B）の分泌を検討したが、コントロールとMYOFをノックアウトしたRAW細胞または腹腔Mφとに差を認めなかった。現在、条件の再検討中である。
②脂肪分化に関する先行結果として、3T3-L1細胞にてMYOFをノックダウンするとインスリンによる脂肪分化が抑制されることを見出している。MYOFは筋芽細胞においてその融合に関与するが、その分子メカニズムはIGF-1レセプターのrecyclingの促進による下流のシグナル伝達の活性化であるとの報告があり、同様の作用がインスリンレセプターについても存在することが想定される。以上より、脂肪前駆細胞においても同様にMYOFがinsulinレセプターのrecyclingを調節し脂肪分化に関与しているかを検討した。3T3L1脂肪細胞においてMYOFをsiRNAにてノックダウンし、インスリンレセプターの発現及びインスリンシグナルをウエスタンブロットにて検討したがコントロール比して有意な差は認めなかった。cycloheximide投与による検討でMYOFの半減期が長いことが本結果に影響している可能性を考えている。
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[Journal Article] Novel properties of myoferlin in glucose metabolism via pathways involving modulation of adipose functions.2020
Author(s)
Nozato Y, Takami Y, Yamamoto K, Nagasawa M, Nozato S, Imaizumi Y, Takeshita H, Wang C, Ito Y, Takeda S, Takeya Y, Sugimoto K, Nakagami H, Hanayama R, Rakugi H.
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Journal Title
FASEB J.
Volume: 34(2)
Pages: 2792-2811
DOI
Peer Reviewed / Open Access
