2020 Fiscal Year Annual Research Report
Study for the metabolic regulation and NASH pathophysiology through the insulin-mTOR signaling
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18K08478
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
細岡 哲也 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (60590594)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | NASH / 脂肪細胞 / インスリン抵抗性 / LTB4 / TSP-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪細胞におけるインスリン作用障害は、代謝異常のみならず非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の病態に関与すると考えられているが、メカニズムの詳細は不明である。代表者は、インスリン作用の発現に中心的な役割を担う分子PDK1の脂肪細胞特異的欠損（脂肪細胞特異的PDK1欠損）マウスが、インスリン抵抗性に加えNASHを呈すること、PDK1下流の転写因子FoxO1の脂肪細胞特異的追加欠損（脂肪細胞特異的PDK1/FoxO1ダブル欠損）マウスにおいてインスリン抵抗性とNASHが改善することを示した。しかしながら、これらの改善効果は部分的であること、脂質代謝異常は改善しないことから、mTORなどFoxO1以外の経路も脂肪細胞特異的PDK1欠損マウスの代謝異常に関与することが示された。両マウスを用いたリピドーム解析により脂質メディエーターLTB4を同定し、脂肪細胞のPDK1-FoxO1経路が5-lipoxygenaseの転写調節によりLTB4を抑制するというLTB4産生に関する新たなメカニズムを見出した（研究業績）。LTB4の薬理・遺伝学的な阻害実験により、脂肪細胞特異的PDK1欠損マウスのインスリン抵抗性は改善したが、NASHに顕著な改善は認められないことから、LTB4はインスリン抵抗性に関与すること、NASH病態にはFoxO1によって制御される他の液性因子が関与することが明らかとなった。代表者は、脂肪細胞のPDK1/FoxO1経路により発現量が制御される新規アディポカインTSP-1に着目し、ＴSP-1欠損マウスを用いてNASH病態におけるTSP-1の意義を検証した。食事誘導性NASHならびに脂肪細胞特異的PDK1欠損マウスにおけるNASHはTSP-1欠損により有意に改善した。以上の結果より新規アディポカインTSP-1がNASHを惹起することが明らかとなった。
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