2018 Fiscal Year Research-status Report
Functional analysis on the reproductive modulator BMP in the HPO axis
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18K08479
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
大塚 文男 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40362967)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 卵巣 / ステロイド合成 / 顆粒膜細胞 / 骨形成タンパク |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、卵巣に発現し卵胞発育を調節するBMP(Bone Morphogenetic Protein)分子に着目して研究を進め、BMPが卵胞での細胞間コミュミケーターとして、全身ではH-P-O系モデュレーターとして機能し、卵胞発育・ステロイド合成を制御する可能性を見出した。本研究において、まず初年度は卵胞機能調節モデュレーターとして機能するBMPを新たな側面から研究した。多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の排卵障害や高アンドロゲン血症にはインスリン抵抗性が関与することが知られる。また睡眠・覚醒・摂食を制御する神経ペプチドであるオレキシンの生殖への作用も知られてはいるが、その詳細は不明である。本研究では、ラット卵胞顆粒膜細胞の初代培養系を用いて、GIP・GLP-1およびオレキシンが及ぼす卵胞ステロイド産生への影響とBMPの関与について検討した。その結果、GIP・GLP-1はともにFSHによるProgesterone(P4)産生を抑制したが、GIPはGLP-1と比べより強い抑制作用を認めた。その機序として、GIPによるBMP-I型受容体（ALK-3,6）の発現増加及び抑制性Smad6発現の抑制が関与することが示唆された。一方で、オレキシンはFSH存在下でP4産生を増加し、StAR・P450scc・3βHSDを含むP4合成酵素のmRNAとcAMPレベルを増加した。オレキシンは、BMP受容体シグナルであるSmad1/5/9のリン酸化を抑制し、BMP標的遺伝子Id-1の転写活性を抑制すること、BMPはオレキシン受容体の発現を減弱することも明らかとなった。このように、卵胞ステロイド産生におけるインクレチン・オレキシンと卵胞BMPシステムの新たな機能連関の存在が明らかとなり、内因性BMP活性の調節を介して卵胞P4合成を促進している可能性、さらにはPCOSの病態形成への新たな関連性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までのところ、ほぼ予定通りの研究を進めることができている。しかしながら、初年度の予定項目で遂行できなかった事項については、次年度の計画とともに遂行したいと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、初年度の計画にも予定していた事項として、卵胞局所でなく血中に存在するBMP作用の決定から卵胞ステロイド合成調節メカニズムまで解析するとともに、現在進行中の研究から明らかとなるであろう新規のEstrogen誘導性卵母細胞因子と、BMP-15の遺伝子多型・蛋白修飾および分泌機序に着目して、BMPネットワークに寄与する生殖内分泌への作用を検討する。また、次年度の計画として予定していたＯ視床下部・下垂体ゴナドトロープを包括して研究を進め、視床下部Gonadotropin放出因子(GnRH)・下垂体Gonadotropin(FSH/LH)に加えて広くHPO系、そして排卵やホルモン変動のリズム形成に寄与する時計遺伝子群、リズム因子作動系の関与について、卵巣局所因子との機能的なリンクについて研究を進める。コンベンショナルな卵巣機能調節モデュレーターとしての活用を目指して、BMP分子を診断ツールとして臨床へ応用するとともに、視床下部-下垂体を含めた全身BMPのBioavailabilityと応用性をさらに探索する計画である。
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| Causes of Carryover |
設備費への使用予定であったが、初代培養細胞における実験系への使用を優先したため、若干の使用残額が生じた。次年度は、実験のリピートや検証を要するため、今年度の残額を含めて予定通り使用する計画である。
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