インスリン/IGF-1両受容体阻害による新規サルコペニアモデルの解析

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08484
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 富樫 優 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (10710444)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 寺内 康夫 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609) ; 白川 純 横浜市立大学, 医学部, 助教 (70625532) ; 奥山 朋子 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (90806928)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: サルコペニア / 骨格筋 / インスリン抵抗性 / 糖尿病

Outline of Annual Research Achievements

我々は、インスリン受容体・IGF-1受容体遮断薬であるOSI-906をマウスに経口投与することで、急速に全身のインスリン抵抗性が惹起されるモデルを確立した（Endocrinology. 155(6):2102-1120, 2014）。OSI-906をマウスに7日間投与すると、高血糖および著明な高インスリン血症に伴い、一過性の膵β 細胞増殖の促進、脂肪萎縮、肝の脂肪化を呈した。骨格筋については、四頭筋（QUAD）、前脛骨筋（TA）、長趾伸筋（EDL）、ヒラメ筋（SOL）の筋肉量が、マイクロCTによる容積および重量においてすべて有意に低下し、サルコペニアを呈した。また、OSI-906投与後の骨格筋に脂肪滴が蓄積しており、OSI-906投与により、骨格筋萎縮に加えて、骨格筋の脂肪変性が生じていると考えられた。我々はさらに、インスリン受容体・IGF-1受容体のシグナルを完全かつ長期間遮断するため、OSI-906の投与間隔を短縮し、投与期間を14.5日間に延長したモデルを作成した。このモデルにおいて、24時間を通して明らかな高血糖状態が維持されたことから、インスリン受容体・IGF-1受容体の遮断がより持続した状態が得られたものと考えた。14.5日間投与終了後の両群の体重に有意差は認めなかったが、マイクロCTにおける下肢骨格筋の容量は20％低下し、四頭筋（QUAD）、前脛骨筋（TA）、長趾伸筋（EDL）、ヒラメ筋（SOL）、腓腹筋（GS）の重量の低下が認められた。現在、四頭筋（QUAD）、前脛骨筋（TA）、長趾伸筋（EDL）、ヒラメ筋（SOL）、腓腹筋（GS）に分けた組織学的変化、遺伝子および蛋白発現変化について解析を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

OSI-906の投与間隔を短縮し、投与期間を14.5日間に延長したモデルにおいてより顕著な変化を誘導できており、骨格筋のより詳細な解析を施行中で、間もなく結果が得られる見込みである。

Strategy for Future Research Activity

究計画の推進にあたり大きな課題はないため、引き続き計画に基づき進めていく。