2020 Fiscal Year Research-status Report
脂質結晶により誘導される好中球性炎症の分子基盤の解明
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18K08485
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 講師 (60631893)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
木村 博昭 自治医科大学, 医学部, 講師 (70593622) [Withdrawn]
渡邊 幸子 自治医科大学, 医学部, 助教 (80770619) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 動脈硬化 / コレステロール結晶 / マクロファージ / 好中球 / カスパーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
動脈硬化病変に沈着したコレステロール結晶は，自然免疫に関わる分子複合体であるNLRP３インフラマソームを活性化し，炎症性サイトカインIL-1を介した炎症応答を引き起こす．一方，コレステロールや脂肪酸などの脂質結晶は急性炎症応答においては，好中球浸潤を誘導するが，動脈硬化などの慢性炎症の病態において好中球が果たす役割については明らかでない点が多い．本研究課題は脂質結晶の沈着を伴う慢性炎症病態の進展において，好中球が果たす役割を明らかにすることを目的としている．申請者らは前年度までの研究において，炎症性細胞死であるパイロトーシスが動脈硬化病変における好中球の浸潤を制御しているとの仮説を得ていたことから，その制御に関わる炎症性カスパーゼの一つ，カスパーゼ11の欠損モデルの解析を行った．動脈硬化欠損モデルであるApoe欠損下でカスパーゼ11を欠損するマウスのマウスの解析を行ったところ，カスパーゼ11の欠損下においては，動脈硬化病変における好中球の浸潤が抑制されることが明らかになった．また，動脈硬化病変におけるコレステロール結晶の沈着について解析を行うと，カスパーゼ11の欠損下では，結晶の沈着が抑制されていることが明らかになった．コレステロール結晶は好中球の浸潤を制御することから，カスパーゼ11はコレステロール結晶の沈着を制御することで，好中球の浸潤を制御している可能性がある．今後，この機序を解明することで，動脈硬化病変における好中球浸潤の制御メカニズムを明らかにしたい．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初の計画通り，動脈硬化病変における好中球の浸潤を制御する因子としてカスパーゼ11を見出した．しかしながら，新たな疑問点として，動脈硬化病変におけるコレステロール結晶の沈着をカスパーゼ11が制御することが示唆された．今後の研究により，カスパーゼ11がコレステロール結晶の沈着を制御する機序を明らかにする必要がある．
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| Strategy for Future Research Activity |
カスパーゼ11がコレステロール結晶の沈着を制御する分子機構の解明のために，In vitroでの実験を予定している．カスパーゼ11のヒトにおけるオーソログであるカスパーゼ4の活性化を薬剤誘導性に制御可能な細胞を樹立していることから，これを用いてカスパーゼ4の活性化が泡沫化したマクロファージにおけるコレステロール結晶の沈着を制御しうるかについて解析を行う．カスパーゼ4/11はプロテアーゼであることから，この応答に介在する因子について，カスパーゼ4/11の基質となる分子の欠損細胞を作成することによって同定する．
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| Causes of Carryover |
COVID-19の流行に伴う研究活動の制限により，当初本年度に行う予定であった研究活動の一部を次年度に実施することとした．まだ実施できていなかったため細胞レベルでの検討である，カスパーゼ4/11の活性化が泡沫化マクロファージへのコレステロール結晶の沈着に及ぼす影響についての解析を行う．このため，培地等の細胞培養関連試薬などに次年度使額分を使用する見込みである．
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