2019 Fiscal Year Research-status Report
SMRTによるレチノイン酸受容体シグナル制御と肥満抑制メカニズムの解明
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18K08486
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
清水 裕晶 獨協医科大学, 医学部, 助教 (60594398)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | SMRT / Corepressor / レチノイン酸 / 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
転写抑制補助因子SMRTを全身で欠失させた遺伝子改変マウスは、普通食による飼育下でも顕著な肥満を生じるが、その原因が不明であり詳細な解析を進めている。本マウスは遺伝子改変早期より顕著な脂肪肝を発症し、かつ肝臓内のレチノイン酸分解遺伝子群の発現が有意に亢進する。これはレチノイド(ビタミンA)欠乏マウスに極めて類似した表現型であり、この表現型についての解析結果は、昨年、米国学術誌に報告した(Shimizu H, et al. PLoSOne 2019)。
代表者は、この肥満化現象の原因として、SMRT欠失による遺伝子転写脱抑制によって肝臓内のレチノイド代謝酵素の発現が促進され、レチノイドが肝臓で過剰に消費されることによって全身のレチノイド欠乏症状がもたらされる結果、肥満となると仮説を立て、これを明らかにすべく研究を遂行中である。
昨年度はSMRTの標的分子となる肝臓代謝酵素蛋白を、プロテオミクスを用いた網羅的解析によって抽出を試み、遺伝子改変マウス肝臓でレチノイド代謝律速酵素群の発現上昇を複数同定した。これはレチノイド分解がin vivoで亢進していることを示唆する。
今後はそれら酵素によって消費されるあろう組織内の各種レチノイドを質量分析を用いて同定し、レチノイド代謝におけるSMRTの分子調節機序の詳細な解明を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度は、SMRT全身ノックアウトマウスに生じる肥満化現象について、その表現型に関する解析結果をまとめ、英文学術誌に報告した(Shimizu H, et al. PLoSOne 2019)。次にSMRTの標的分子となる肝臓代謝酵素蛋白を見出すべく、LC-MS/MSを用いたプロテオミクス網羅的解析によって抽出を試みた。その結果、レチノイド代謝律速酵素のALDH1A1や活性型ビタミンA分解酵素であるCYP26A1蛋白の発現亢進を認め、レチノイド分解がin vivoで生じている確証を得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、上述酵素によって消費されるあろう組織内の各種レチノイドを質量分析装置を用いて同定し、レチノイド代謝におけるSMRTの分子機序をより確かなものとする。ひいてはPathway解析など更に踏み込んだ蛋白網羅解析を行うことにより、レチノイド代謝のみならず、SMRTによって転写制御を受ける肝臓内の核内受容体分子ネットワークの解明を目指す。得られた解析結果について、当該年度中にまとめ米国学術集会で発表した後、英文学術誌に投稿する予定である。
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| Causes of Carryover |
当初の計画より研究が進み、次年度に予定していた計画を前倒して遂行する必要性が出た。そのため前倒し費用として、39万円を計上・申請し、それらを用いた。残額の\1,3531は、次年度研究計画のために繰り越し、学会発表・論文投稿料等、本研究計画のまとめに利用する。
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[Journal Article] Nuclear corepressor SMRT is a strong regulator of body weight independently of its ability to regulate thyroid hormone action2019
Author(s)
Hiroaki Shimizu, Yu Lu, Kristen R. Vella, Federico Damilano, Inna Astapova, Izuki Amano, Megan Ritter, Molly R. Gallop, Anthony N. Rosenzweig, Ronald N. Cohen, Anthony N. Hollenberg
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: Aug 12;14(8):e0220717
Pages: 1-18
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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