Elucidation of anti-obese mechanism via the retinoic acid receptor signal controlled by SMRT

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08486
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: 清水 裕晶 獨協医科大学, 医学部, 助教 (60594398)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: SMRT / レチノイド / ビタミンA / 肥満

Outline of Annual Research Achievements

転写抑制補助因子SMRTの全身欠失遺伝子改変マウス（SMRT-KOマウス）は、普通食飼育下でも顕著な肥満を生じる。その原因は不明であり、本研究を通して詳細な解析を進めてきた。その過程で、本マウスは遺伝子改変早期より顕著な脂肪肝を発症し、かつ肝臓内のレチノイン酸分解遺伝子群の発現が有意に亢進することを見出した。これはレチノイド(ビタミンA)欠乏マウスの報告に極めて類似した表現型であり、初期の解析結果については米国学術誌に報告した(Shimizu H, et al. PLoSOne 2019)。
代表者は、この肥満化現象の原因は、SMRT欠失によって肝臓内のレチノイド代謝酵素発現に脱抑制が生じ、体内のレチノイドが肝臓で過剰に消費された結果、全身のビタミンA欠乏が生じ、肥満をきたすことにあると仮定した。そこで昨年度まではSMRTの標的分子となるマウス肝臓内酵素蛋白群を、 LC-MS/MSによるプロテオミクス解析の手法を用いて網羅的に抽出し、更にIPAソフトウェアを使用した優位機能Pathway解析を行うことにより、肝臓でのSMRTによる代謝制御機構の解明を試みた。
その結果、遺伝子改変マウス肝臓では、ALDH、RDHなど複数のレチノイド代謝酵素の発現上昇を同定したほか、ACOT2などの脂肪合成酵素の有意な発現、およびCPT1の減少などβ酸化の抑制を認めた。また、優位Pathway解析では核内受容体であるレチノイドX受容体（RXR）を介した代謝経路の優位な変動を認めた。これらが本マウスの体内レチノイド消費と、脂肪肝の発症に関与することが示唆された。今後はこれらの結果を踏まえ、標的代謝酵素を絞り込み、欠乏するレチノイド分子種を質量分析等により同定し、その肥満抑制効果を確認する研究につなげる。その他、本マウスを用いて得たホルモン解析結果なども併せて近く国際学会に発表する予定である。