2018 Fiscal Year Research-status Report
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18K08495
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
菱川 大介 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 上級研究員 (10569966)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ドコサヘキサエン酸 / 多価不飽和脂肪酸 / リゾリン脂質アシル転移酵素 / 脂質代謝異常症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ドコサヘキサエン酸（DHA）に代表されるオメガ３（ω3）脂肪酸は生体において重要な働きを持ち、その摂取は心血管系障害のリスク低減や抗炎症作用などの効果を示す事が古くから知られてきたが、生体においてω3脂肪酸の量の認識機構や恒常性維持機構については不明な点を多く残しているため、本研究ではその解明を目的としている。平成30年度は以下の結果を得た。
本研究の予備検討において、DHA含有グリセロリン脂質を全身性にほぼ欠いているリゾホスファチジン酸アシル転移酵素３（LPAAT3）欠損マウスの肝臓では、DHA合成に必須の脂肪酸不飽和化酵素群と伸長酵素群が誘導されるという知見を得ている。これらの酵素群のLPAAT3欠損マウスにおける誘導はマウスの週齢に関わらず新生児期から見られること、また脳や白色脂肪組織、褐色脂肪組織においては見られないことが明らかとなった。また、LPAAT3欠損マウスにおいてはDHA含有リン脂質の著しい減少する一方、ω6多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸含有リン脂質量が増加していることを見出した。アラキドン酸含有リン脂質の増加については肝臓以外の組織においても見られたことから、肝臓における脂肪酸不飽和化および伸長酵素群の誘導は、リポタンパク質などを介して全身の脂質組成に影響を与えている可能性が示唆された。
また、LPAAT3欠損マウス肝臓におけるトランスクリプトーム解析により、欠損マウスの肝臓においては脂質合成のマスターレギュレーターであるSterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP1)の標的遺伝子群に増加が見られることが明らかとなった。DHA合成に必須の脂肪酸不飽和化、伸長酵素群もSREBP1の標的遺伝子であるため、DHA欠乏時の肝臓におけるセンサーとしてSREBP1が機能する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究のこれまでの結果から、DHAの欠乏時に肝臓においてはDHAの産生を高める遺伝子発現の変化が起こっており、それには脂質合成のマスターレギュレーターであるSREBP1が関与する可能性が示唆された。また、この誘導は本研究において解析を行った臓器の中では肝臓に特異的であったことから、肝臓においてはDHAの欠乏を認識し、DHAをはじめとした多価不飽和脂肪酸の産生を高める機構が存在することが明らかとなった。
過去の研究により、多価不飽和脂肪酸の欠乏は脂肪肝を誘導することが明らかとなっていることと合わせると、本研究において見られたDHA欠乏時の肝臓における脂肪酸不飽和化酵素群の誘導は肝臓における多価不飽和脂肪酸量の維持機構であり、肝臓における脂質代謝に深く関与することが予想される。また、肝臓はリポタンパク質として全身に脂質を供給する臓器であることから、全身性のDHAを含めた多価不飽和脂肪酸量の維持に中心的な役割を持つ可能性がある。
事実、本研究においてLPAAT3欠損マウスの様々な組織におけるリン脂質組成を解析した結果、欠損マウスではDHA含有リン脂質が著しく減少しているのに対し、ω6多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸含有リン脂質の量が増加していた。アラキドン酸含有リン脂質の増加は肝臓以外の脳や脂肪組織においても見られたことも、肝臓が全身における多価不飽和脂肪酸量の恒常性維持機構に寄与する可能性を示唆するものであると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの解析から、DHA欠乏時には肝臓においてSREBP1の標的遺伝子の誘導を介して全身の多価不飽和脂肪酸量を調節する機構が存在することが示唆された。
今後は、DHA欠乏時のSREBP1を介した脂肪酸不飽和化酵素や伸長酵素の誘導がどのような機構で起こるかのより詳細な解析を行う。具体的にはSREBP1タンパク質量の変化に加え、活性化型（核内型）のSREBP1のについても解析を行う。また、SREBP1の標的因子のプロモーター領域におけるメチル化やクロマチンの状態なども合わせて解析を行う。また、申請者は現在、肝臓特異的なLPAAT3欠損マウスを作成中であり、このマウスの解析を行うことによりさらに詳細に肝臓におけるDHA欠乏の認識機構が明らかになるものと考えている。
さらに、肝臓由来の多価不飽和脂肪酸が全身に供給される機構を明らかにするために、リン脂質のみでなく、トリグリセリドやコレステロールエステルなどの測定することが必要であると考えられる。また、血清から各種リポタンパク質や遊離脂肪酸など様々な画分を分取し、それぞれに含まれる脂質の解析を行うことにより、肝臓におけるDHA欠乏時の脂質代謝酵素の変化が全身に与える影響についても詳細に解析する予定である。
これらの解析結果を合わせることにより、肝臓が全身のDHAや多価不飽和脂肪酸量を調節する機構を明らかにし、またその破綻がどのような疾患と結びつくかについても解析する。
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