2018 Fiscal Year Research-status Report
Clarifying the role of environment-induced epigenetic change in pancreatic beta-cells in the etiology of obesity
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18K08496
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
南茂 隆生 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 糖尿病研究センター 代謝疾患研究部, 室長 (50594115)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 環境因子 / エピゲノム / 遺伝子発現 / 膵島 / 肥満 / ２型糖尿病 / モデルマウス / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究計画に重要な着想をもたらした、食餌誘導性肥満モデルマウス（DIOマウス）膵島の網羅的エピゲノム・遺伝子発現解析に関する検討について論文を投稿しアクセプトされた（Diabetologia. 61:2608-2620, 2018）。環境因子（60%高脂肪食摂取）の存在下、C57BL/6Jマウスの体重が増加する際に観察される膵島エピゲノム変化とインスリン分泌能に関する新知見を記述したものであり、増加するヒストン修飾H3K27ac領域にエンリッチするNRF1、MEF2A、GABPAの結合モチーフに着目した。論文を完成するにあたり、ラット膵β細胞株INS-1を用いたsiRNAによるNRF1、MEF2A、GABPAの機能喪失実験を行ったところ、3mMグルコース下においてインスリン分泌の亢進が認められたほか、これらのモチーフが関与するエピゲノム変化は、遊離脂肪酸のβ酸化に重要な遺伝子の発現を調節する可能性も示された。
ところで上記検討を進める過程を通じ、意外なことに、２型糖尿病リスク環境（ケージ内単独飼育）の存在下に飼育した自然発症２型糖尿病モデルKKマウスの膵島においても、DIOマウスと類似したモチーフが同様のエピゲノム変化と関連している可能性が明らかとなってきた。耐糖能異常経過はそれぞれの系統で異なっており、環境因子刺激自体が同一ではないにもかかわらず、pre-diabeticな時期において体重増加時には、何らかの普遍的なメカニズムが膵島エピゲノム調節に作用し、インスリン分泌能を変化させている可能性があることを示している。また、肥満状態から２型糖尿病が進展する場合に重要な役割を担っていることも考えられる。本研究は当初、主としてINS-1細胞を用いた検討を計画していたが、２型糖尿病モデルKKマウスに対して、DIOマウスから得られた知見を踏襲する形で検討を続けることに意義があり、さらに有益な成果に結び付けられる可能性があると考えるに至った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
自然発症２型糖尿病モデルマウスの病態検討に、DIOマウスで行ってきた研究成果の有用性が明らかとなってきた。DIOマウスや細胞株のみを用いた研究成果のインパクトは抽象的となりやすいが、KKマウスの検討によって肥満と２型糖尿病の両分野に対して、より具体的な研究目標を設定することが可能となったことから、本研究はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
KKマウス膵島の網羅的エピゲノム・遺伝子発現解析結果から、重要モチーフ（Nrf1, ETSファミリー）の標的遺伝子候補を検討する。必要に応じて、INS-1細胞を用いたsiRNAによる発現抑制実験も検討し、DIOマウス・KKマウスの膵島機能変化・病態メカニズムを考察する。
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