2020 Fiscal Year Annual Research Report
Direct and Indirect Effects of Insulin on Target Tissues to Decrease Glucose
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18K08502
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
小野 啓 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (10570616)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | インスリン / Akt / FoxO / SGLT2 / 中枢神経 / 視床下部 / 摂食調節 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪細胞においてインスリン情報伝達を負に制御する転写因子FoxO1の役割について詳細に調査研究を行った。インスリンはその受容体を活性化し，インスリン受容体基質，PI3キナーゼの活性化を介してAktを活性化する。AktはFoxO1をリン酸化することによりその転写活性を抑制する。一方で，FoxO1を活性化するとAktのリン酸化が増強するという現象が既に報告されているが，脂肪細胞においても認められ，すなわちAktとFoxO1はネガティブフィードバック環を形成していた。脂肪細胞でFoxO1を活性化すると，Aktのリン酸化のみならず，脂肪細胞のブドウ糖取り込み能も増強することを発見した。また，脂肪合成能についてもインスリンを模倣して増強させる効果を認めた。このことは，少なくとも肝臓では糖産生律速酵素の転写増強を介してインスリン抵抗性を担う分子として知られるFoxO1が，脂肪組織においては逆にインスリン様の作用を引き起こすことを示しており，この分子が臓器によって全く逆の役割を担っている可能性が示唆された。一方で，糖・脂質代謝と同様にインスリンの持つ重要な作用であるDNA合成能については，脂肪細胞においてFoxO1を活性化すると逆に抑制された。このことから，選択的に脂肪でFoxO1を活性化させると，腫瘍増殖に関する経路は減弱，糖・脂質代謝は増強され，癌化のリスクなく代謝を改善させる可能性が示唆された。本研究結果は2020年の米国糖尿病学会年次学術集会でポスター発表し，さらに2021年の米国糖尿病学会年次学術集会では口演による発表に採択され，発表予定である。
これと並行して，糖尿病の合併症予後を改善させるSGLT2阻害薬の脳における作用の研究を行い，SGLT2阻害薬が中枢神経に働いて摂食亢進作用をもたらすこと，これに視床下部外側野のAMPKリン酸化が関与することを見出し論文発表予定である。
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