2018 Fiscal Year Research-status Report
Activinによる糖代謝制御機構のメカニズムの解明
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18K08503
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岡崎 由希子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30422299)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Activin / 糖新生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アデノウイルスを用いてActivin Bを過剰発現させたC57BL/6Jマウスにおける検討では、Activin B過剰発現マウスではコントロールマウスに比べ、ブドウ糖負荷試験における耐糖能が改善しているという結果を得た。また、streptozotocine投与により膵β細胞を破壊しインスリン分泌をほぼ枯渇させた1型糖尿病モデルマウスにActivin Bを過剰発現させてブドウ糖負荷試験をしたところ、やはり、コントロールに比べて耐糖能は改善していた。このマウスの肝臓では、糖新生に関わるPEPCKやG6PaseのRNA発現量が低下しており、このことが血糖値を低下させた要因の一つと考えられた。また、Activin Bを過剰発現させたC57BL/6Jマウスにピルビン酸負荷試験を施行したところ、Activin B過剰発現マウスでは糖産生が低下していることが示唆された。我々はActivinBは糖新生抑制を有すると考え、そのメカニズムを検討した。
Fao細胞にリコンビナントのActivin Bを投与し、Smad1,5,8のリン酸化をウェスタンブロットを施行した結果、これらがリン酸化されていることを示せた。すなわち、Activin BはALK2,ALK3 ALK6を介してSmad1,5,8をリン酸化して標的遺伝子の転写を調節している可能性が考えられた。また、Fao細胞にtype I 受容体ALK2/3/6の選択的阻害薬LDN-193189を投与したところ、ActivinBによるPck1の抑制作用は有意に減弱した。 逆に、type I 受容体のconstitutively active formであるALK2(QD)を投与したところ、forskolin/dexamethasoneで誘導されるPck1の発現が抑制された。これらのことより、ActivinBはALK2、ALK3、ALK6を活性化しSmad1,5,8をリン酸化する経路で糖新生を抑制することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Activin Bによる糖新生抑制の分子メカニズムの解明に関して、マウス、培養細胞を用いて、合致する結果が得られつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々はActivin Bが糖新生を抑制するのみならず、FGF21の産生を促進することを見い出している。FGF21はインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、肥満改善作用等を有する蛋白である。Activin Bの糖代謝改善作用の大きな柱の1つとして、ActivinBのFGF21産生亢進作用に関するメカニズムの解明を進めていきたい。
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[Presentation] Hepatic Activin B controls glucose metabolism2018
Author(s)
Naoki Kobayashi, Yukiko Okazaki, Takashi Kadowaki, Kohjiro Ueki
Organizer
39th JASSO, APDO SYMPOSIUM 2018 Asia-Pacific Diabetes and Obesity Study Group Joint with the 39th Annual Meeting of Japan Society for the Study of Obesity
Int'l Joint Research
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