酸化ストレス応答転写因子Nrf2によるエネルギー代謝調節機構の解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08506
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 長田 直人 金沢大学, 医学系, 講師 (70456408)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: エネルギー代謝 / 酸化ストレス / 転写因子 / 熱産生

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、生体のエネルギーを熱として消費する脂肪細胞である褐色脂肪細胞において酸化ストレス応答転写因子であるNF-E2 related factor 2 (Nrf2) の働きを解明することを目的としている。
本年度は、褐色脂肪細胞において異なるNrf2活性化レベルを有するマウスを作成するために、褐色脂肪細胞特異的にKeap1（Nrf2の抑制因子）、または褐色脂肪細胞特異的にNrf2が欠損するマウスを導入した。
まず、マウスが室温（２３℃）の条件下において、褐色脂肪細胞特異的にKeap1欠損マウスに通常食または高脂肪食を与え、異なるNrf2の活性化レベルが非ふるえ熱産生、体重増加、摂食量、およびエネルギー消費量に与える影響を検討した。褐色脂肪細胞においてNrf2が常時活性化された状態にあるKeap1欠損マウスは、対照の野生型マウスに比較して、摂食量に差が無いにも関わらず高脂肪食による体重増加が抑制されていた。また、間接熱量計を用いて測定したエネルギー消費量には有意な差を認めなかったが、アドレナリン刺激による酸素消費量の増加を認めた。この結果は、褐色脂肪細胞におけるNrf2の活性化が熱産生の亢進に寄与する可能性を示している。また、Nrf2を活性化させる化合物（現時点では化合物名は開示できない）もアドレナリン刺激による酸素消費量を増加させる可能性を示すデータが得られており、今後さらに詳細に検討する予定である。
現在、褐色脂肪細胞特異的にNrf2欠損させたマウスにおいても同様の実験をすすめるために準備している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

褐色脂肪細胞特異的Nrf2欠損マウスの繁殖が想定よりも困難であり、実験に必要なマウスを確保するために時間を要しているため、当初の実験計画通りにはなっていない。

Strategy for Future Research Activity

今後、褐色脂肪組織における熱産生関連分子の遺伝子、およびタンパク質発現量を検討する。また、褐色脂肪特異的Nrf2欠損マウスにおいても同様の検討を行う。また、マウスの熱産生能を検討する別の方法として、小型温度センサーによって直接褐色脂肪組織温度を測定する予定である。

Causes of Carryover

コロナ禍で実験スケジュールが遅延し、要した物品も計画より少なかったために次年度使用額が生じた。次年度は実験を加速させ予算を有効に利用する。