2021 Fiscal Year Research-status Report
骨組織におけるインスリン・IGF1シグナル抵抗性とセレノプロテインPの関係
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18K08507
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
石井 清朗 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任教授 (80419150)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 骨粗鬆症 / 2型糖尿病 / セレノプロテイン / 老化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、2型糖尿病時における骨粗鬆症および骨折のリスクが認識されてきた。しかし、その詳しい原因や機序については明らかになっていない。原因の一つとして骨代謝におけるインスリン作用の変化が言われているが、メカニズムは完全には解明されていない。本研究の目的は、2型糖尿病時に肝臓から分泌されるヘパトカイン、セレノプロテインP（SeP）タンパク質が、骨芽細胞のインスリン/IGF1作用を低下させ、骨代謝を抑制しているという仮説を証明し、まだ確立されていない生活習慣病関連骨粗鬆症治療法開発の基盤を構築することである。具体的には高脂肪高ショ糖食マウスや高齢マウスで起こる2型糖尿病に関連した骨粗鬆症や骨折が、全身SeP ノックアウト（selenop KO）マウスや肝臓特異的selenop KOマウス、および骨芽細胞特異的なSeP受容体KOマウスでどのように改善されるのかを検証し、シグナル伝達経路も明らかにする。
これまでの研究で、初代培養骨芽細胞およびselenop KOマウス、臓器特異的KOマウスを用いてシグナル伝達経路を調べ、肝臓から分泌されたSePが骨芽細胞の特異的受容体を介して細胞内に入り、自らの抗酸化作用によってROSの発生を低下させることで、IGF1シグナルを抑制していることを明らかにした。また、2年齢のselenop KOマウスについても調べ、これらのマウスでもインスリン感受性や骨粗鬆症が野生型と比べて改善していることが分かった。さらに今回、数年分に渡るヒト健診データおよび、血液サンプルについても調べ、血中SeP濃度と骨密度が負に相関することが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
これまでにSePが2型糖尿病による骨粗鬆症の原因の1つとなることを明らかにしてきたが、加齢による糖尿病や骨粗鬆症に関してもSePが関与している可能性を示すことができた。また、ヒトにおいても血中SeP濃度と骨密度が負に相関することが明らかになった。新型コロナウイルスの影響で、ヒト健診データ収集および血液成分の測定が遅れていたが、収集が完了したため、これまで得られた遺伝子組み換えマウスのデータと比較検討し、解析を行う。
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| Strategy for Future Research Activity |
数年分のヒト検診データや糖尿病患者検体での、骨量、骨折歴、血液成分、それぞれの臨床データの収集が完了した。よって、これまで得られた遺伝子組み換えマウスのデータと比較検討を行う。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルスの影響で、ヒト健診データ収集および血液成分の測定が遅れていたが、収集が完了したため、これまで得られた遺伝子組み換えマウスのデータと比較検討し、解析を行う。
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