Identification and treatment of targets that cause beta cell death by Wolfram Syndrome

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08517
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 田口 昭彦 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20634744)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: Wolfram症候群 / 糖尿病 / E4BP4

Outline of Annual Research Achievements

Wolfram症候群は厚生労働省指定難病疾患に指定され、若年発症インスリン依存性の糖尿病と視神経萎縮を特徴とする非常に稀な疾患であり、未だに確立された治療法はない。本研究の目的はWolfram症候群によって膵β細胞機能不全をもたらす中心的なターゲットを同定し、難病であるWolfram症候群の治療に役立てることである。
我々はWolfram症候群のモデルマウス（Wfs1-/-マウス）の解析によって、Wolfram症候群のβ細胞機能不全に至るメカニズムに時計遺伝子E4BP4が介在していることを明らかにした。E4BP4はβ細胞においてインスリン分泌を負に制御することが分かったが、そのメカニズムが十分解明されていなかった。
それで、RNA-シーケンス解析や、E4BP4のChIPシーケンス等網羅的解析によって、E4BP4はβ細胞においてATPやCaホメオスターシスに重要なCaATPaseであるAtp2a2の発現を負に制御し、インスリン分泌能を抑制している知見を得た。Wfs1-/-マウスに選択的ATP2A2活性化薬を投与したところ、わずかではあるがインスリン分泌が上昇した。
小胞体内のカルシウム濃度を測定したところ、Wfs1-/-マウスでは、グルコース刺激後のCa濃度の上昇が抑制されていたが、選択的ATP2A2活性化薬にて、レスキューされた。さらに選択的ATP2A2活性化薬を投与した単離膵ラ氏島を網羅的な遺伝子解析(RNA-seq)を行ったところ、小胞体ストレス関連の遺伝子群の発現が低下していた。
以上のことから、Wofram症候群の膵β細胞では、E4BP4の発現上昇およびそれに伴うAtp2a2遺伝子の発現低下によって、インスリン分泌不全を期待していることが分かり、その経路をレスキューすることでWolfram症候群のモデルマウスの耐糖能を改善させることが出来た。

Research Products

• [Journal Article] P2Y1 purinergic receptor identified as a diabetes target in a small-molecule screen to reverse circadian β-cell failure (2022)
  • Author(s): Marcheva B, Weidemann BJ, Taguchi A, Perelis M, Ramsey KM, Newman MV, Kobayashi Y, Omura C, Manning Fox JE, Lin H, Macdonald PE, Bass J.
  • Journal Title: Elife Volume: 21 Pages: e75132
  • DOI: 10.7554/eLife.75132
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research