2020 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of lipotoxicity and stratagem for diabetes mellitus
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18K08518
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
村尾 孝児 香川大学, 医学部, 教授 (20291982)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井町 仁美 香川大学, 医学部, 准教授 (80380187)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | HDL / ABCA1 / SR-BI/CLA-1 / Smad1 / 糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HDLは細胞より余剰のコレステロールを引き抜き、肝臓へ転送するコレステロール逆転系を仲介している。HDL代謝、特に重要な分子であるSR-BI/CLA-1とABCA1遺伝子発現と膵β細胞の脂肪毒性がインスリン遺伝子発現のおよぼす影響について、特に細胞内情報伝達系に焦点をあて網羅的に検討してきた。Angiotensin IIは膵β細胞からのインスリン分泌を抑制することが報告されているが、その原因として膵β細胞の脂肪毒性が関与することを見出した。Angiotensin IIはAT1受容体を介してPI3K/Akt/FoxO1の細胞内情報伝達系カスケードを介してABCA1発現を抑制することを明らかにした。そこでAT1受容体阻害薬が膵β細胞の脂肪毒性を解除する可能性について報告した。また膵β細胞における脂肪毒性を解除する機序としてABCA1遺伝子発現誘導をおこなう新規転写因子prolactin regulatory element binding (PREB)を同定した。転写因子PREBは、膵β細胞において非常に強い発現を認めインスリン遺伝子やグルコキナーゼ遺伝子のプロモーターに特異的なDNA結合配列を認め,ABCA1遺伝子プロモーターにも存在する。PREBはABCA1プロモーター領域に結合し、ABCA1を誘導し、細胞内のコレステロール量を減量し、glucose-dependent insulin secretionを改善することを報告した（Mol Metab. 2020 Apr;34:16-26）。 糖尿病で産生が亢進するとされるAGEはHDL受容体であるSR-BI/CLA-1発現を低下させた。AGEは細胞内情報伝達系のSmad1をリクルートしてSR-BI/CLA-1のプロモーター活性を低下させることが判明した（J Mol Endocrinol. 2021;66:223）。
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