2018 Fiscal Year Research-status Report

内因性オキシトシンによる血糖恒常性維持システムの解明と糖尿病治療基盤

Research Project

Project/Area Number	18K08524
Research Institution	Jichi Medical University
Principal Investigator	出崎克也自治医科大学, 医学部, 准教授 (90337329)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	オキシトシン / 糖代謝 / インスリン / グルカゴン / 視床下部
Outline of Annual Research Achievements	本研究は、内因性オキシトシンの新規生理機能としての血糖最適化制御の実証を目的とする。遺伝子欠損マウスを用いて、(1)内因性オキシトシンによる血糖依存的インスリン・グルカゴン分泌を介した糖代謝調節機構を解明し、(2)糖尿病における内因性オキシトシンの病態生理学的役割を明らかにする。雄性C57BL/6Jマウスからコラゲナーゼ法により膵島を分離し、ELISA法にて膵島インスリン分泌を測定した。単離β細胞の細胞内Ca2+濃度（[Ca2+]i）をfura-2蛍光法により測定し、β細胞イオンチャネル電流および膜電位をパッチクランプ法により測定した。オキシトシンは、刺激濃度グルコース（8.3mM）存在下でβ細胞[Ca2+]iを濃度依存的に増大させ、膵島インスリン分泌を促進した。2.8mMグルコース下では、オキシトシンはβ細胞[Ca2+]iやインスリン分泌に影響しなかった。オキシトシンによるβ細胞[Ca2+]i上昇と膵島インスリン分泌促進作用は、オキシトシン受容体拮抗薬やGqタンパク質阻害薬、非選択的カチオンチャネル阻害薬によって抑制された。オキシトシンは、β細胞の非選択的カチオンチャネル電流を増強し、膜電位を脱分極させた。オキシトシンはβ細胞に直接作用し、Gqタンパクを介した非選択的カチオンチャネルの活性化により細胞膜の脱分極を促し、グルコース誘発インスリン分泌を増強する。オキシトシン受容体シグナルは、新たなインスリン分泌促進薬の開発基盤となることが期待される。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason オキシトシンのインスリン分泌促進作用に係わる新規β細胞シグナル伝達を見出した。
Strategy for Future Research Activity	オキシトシンKOマウスの詳細な糖代謝解析を行い、内因性オキシトシンがインスリン分泌を制御していることを明らかにする。さらにオキシトシンのインスリン分泌促進作用に係わるシグナル伝達を明らかにする。
Causes of Carryover	オキシトシンKOマウスの交配が上手くいかず使用頭数や遺伝子解析費用が予定より少なかったため、次年度使用額が生じた。現在は交配が順調に進み、本年度はKOマウスの糖代謝解析を精力的に進める予定である。