内因性オキシトシンによる血糖恒常性維持システムの解明と糖尿病治療基盤

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08524
• Research Institution: Iryo Sosei University
• Principal Investigator: 出崎 克也 医療創生大学, 薬学部, 教授 (90337329)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: インスリン分泌 / オキシトシン / 糖代謝

Outline of Annual Research Achievements

下垂体ホルモンのオキシトシンは、子宮収縮作用や射乳促進作用などが広く知られているが、糖代謝における内因性オキシトシンの生理的役割は不明である。また、糖尿病におけるオキシトシンの病態生理学的意義も未解明である。本研究では、オキシトシンの生理的インスリン分泌調節作用を明らかにすることを目的とし、オキシトシンの膵β細胞シグナル伝達を検討した結果、オキシトシンがグルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進することが分かった。そこで、オキシトシンの細胞内シグナルの解明のためにグルコース濃度依存的にインスリン分泌促進作用を示す新規糖尿病治療薬のImegliminの作用とオキシトシンの作用を比較検討した。
雄性C57BL/6Jマウスからコラゲナーゼ法により膵島を分離し、ELISA法にて膵島インスリン分泌を測定した。 離β細胞イオンチャネル電流および膜電位をパッチクランプ法により測定した。
マウス膵島細胞に対する新規糖尿病治療薬Imegliminの効果を検討した結果、Imegliminは濃度依存的に膵島グルコース誘発インスリン分泌を促進した。Imegliminは、cADPR阻害薬の存在下ではインスリン分泌を促進しなかった。また、Imegliminは膵β細胞のカチオンチャネル（TRPM2チャネル）を活性化し、TRPM2-KOマウスの膵島ではImegliminのインスリン分泌促進作用が消失した。以上より、Imegliminは膵β細胞のcADPRを介してTRPM2チャネルを活性化し、インスリン分泌を促進することを明らかにした。本研究により、新たなインスリン分泌シグナルが見出され、オキシトシンシグナルへの関与が示唆される。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナ感染の影響や研究施設の改修で動物実験が行えず研究の進行が遅れていたが、現在は改修が完了し研究をスタートすることができた。

Strategy for Future Research Activity

オキシトシンのインスリン分泌促進シグナル候補として新たにcADPR→カチオンチャネル電流の増大を見出した。今後はこの新規インスリン分泌シグナルの解明と生理学的意義について明らかにしする。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症の拡大や実験施設改修による研究計画変更等に伴い補助事業期間を延長した。本年は新たに計画した予定に沿って研究を行う。