Regulation of glucose metabolism by oxytocin via insulin secretion

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08524
• Research Institution: Iryo Sosei University
• Principal Investigator: 出崎 克也 医療創生大学, 薬学部, 教授 (90337329)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: インスリン分泌 / オキシトシン / 糖代謝 / TRPM2

Outline of Annual Research Achievements

オキシトシンは下垂体後葉ホルモンであり、その末梢投与は膵島インスリン分泌を促進することが報告されている。しかし、オキシトシンの膵β細胞直接作用については不明な点が多い。本研究では、オキシトシンの生理的インスリン分泌調節作用を明らかにすることを目的とした。マウスからコラゲナーゼ法により膵島を分離し、ELISA法にて膵島インスリン分泌を測定した。単離β細胞の細胞内カルシウムイオン濃度（[Ca2+]i）をfura-2蛍光法により測定し、β細胞イオンチャネル電流および膜電位をパッチクランプ法により測定した。
・オキシトシンは、刺激濃度グルコース（8.3mM）存在下でβ細胞[Ca2+]iを濃度依存的に増大させ、膵島インスリン分泌を促進した。非刺激濃度（2.8mM）グルコース下では、オキシトシンはβ細胞[Ca2+]iやインスリン分泌に影響しなかった。オキシトシンによるβ細胞[Ca2+]i上昇と膵島インスリン分泌促進作用は、オキシトシン受容体拮抗薬やGqタンパク質阻害薬、非選択的カチオンチャネル阻害薬によって抑制された。
・オキシトシンは、β細胞の非選択的カチオンチャネル電流を増強し、膜電位を脱分極させた。オキシトシンによるチャネル電流の増強と脱分極作用は、非選択的カチオンチャネル阻害薬によって抑制された。
・新規糖尿病治療薬のImegliminの作用とオキシトシンの作用を比較検討した結果、Imegliminは濃度依存的に膵島グルコース誘発インスリン分泌を促進し、cADPR阻害薬の存在下ではインスリン分泌を促進しなかった。また、Imegliminは膵β細胞のカチオンチャネル（TRPM2チャネル）を活性化し、 TRPM2-KOマウスの膵島ではImegliminのインスリン分泌促進作用が消失した。本研究により新たなインスリン分泌シグナルが見出され、オキシトシンシグナルへの関与が示唆される。