2018 Fiscal Year Research-status Report
膵β細胞内GLP-1/グルコレセプター/KATPクロストークの分子メカニズム解明
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18K08525
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
吉田 昌史 自治医科大学, 医学部, 講師 (50528411)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Trpm2 / インクレチン / ２型糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、膵β細胞KATP非依存性インスリン分泌機構を解明し、2型糖尿病発症初期段階でのインスリン分泌低下機序を示し、その防止法を確立する事で2型糖尿病の発症自体を抑制する事である。最近2型糖尿病治療薬として1)インクレチン関連薬や、2)G protein-coupled receptor 40受容体作動薬が注目を集め、臨床応用や治験が実施されているが、その作用機序は明らかではない。我々はtransient receptor potentialチャネル(Trp)を介する新規インスリン分泌経路を発見し、1)、2)は本経路を刺激し、インスリン分泌を増強する事を報告してきた。本研究では、糖尿病モデル動物を用い、糖尿病発症前後でのTrp経路の反応の違いの有無を明らかにすることで、糖尿病発症にTrp経路が影響しているかどうかを検討する。そのシグナルの一部にグルコースレセプター刺激が関与するかどうかも検討する。アクティブゾーン蛋白の一つであるELKSが膵β細胞にも発現しており、GLP-1同様インスリン分泌の第１相に影響を及ぼし、糖尿病モデル動物で発現が低下している事が明らかとなったため、H30年度はELKSがTrpチャネルに関与するかどうかを検討した。その結果、ELKSはL型電位依存性Caチャネルと複合体を形成していることが明らかとなり、Trp経路とは無関係であることが分かった。次に我々は、糖尿病モデル動物を用い、糖尿病発症前後でTrpm2チャネルの発現量に差があるかどうかを検討した。その結果、糖尿病発症前後で発現の低下は無いが、電流密度に変化が生じる事が明らかとなった。この結果より、2型糖尿病発症にはTrpm2シグナルの異常が関与している可能性が示唆され、本年度の研究成果により、本経路を解明する事が、糖尿病発症抑制治療の新たな一歩となりうる事が明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アクティブゾーンタンパク質であるELKSが膵β細胞インスリン分泌をどのように増強するかを明らかにし、報告した。糖尿病モデル動物において、Trpm2チャネルの発現低下は無いが、電流密度に差が生じる事が明らかとなった。今後、シグナルの異常の一部にグルコースレセプターが関与するかどうかを検討する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の研究計画通りに実施予定である。現在糖尿病モデル動物での検討を優先させているが、今後グルコースレセプター刺激に対するTrpm2の反応の差なども検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
野生型動物と糖尿病モデル動物のグルコースに対する反応の違いに対する検討を重点的に実施したため、刺激試薬などの購入を次年度に繰り越した。繰り越した予算と当該年度必要分として請求した助成金を合わせ、糖尿病モデル動物の購入、シグナル解明に必要な試薬の購入、備品の修繕費用に使用する。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] ELKS/Voltage-Dependent Ca2+ Channel-β Subunit Module Regulates Polarized Ca2+ Influx in Pancreatic β Cells.2019
Author(s)
Ohara-Imaizumi M, Aoyagi K, Yamauchi H, Yoshida M, Mori MX, Hida Y, Tran HN, Ohkura M, Abe M, Akimoto Y, Nakamichi Y, Nishiwaki C, Kawakami H, Hara K, Sakimura K, Nagamatsu S, Mori Y, Nakai J, Kakei M, Ohtsuka T.
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Journal Title
Cell reports
Volume: Jan 29;26(5)
Pages: 1213-1226.e7
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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