2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the molecular mechanism of GLP-1/glucoreceptor/KATP crosstalk in pancreatic b cells
| Project/Area Number |
18K08525
|
|---|
| Research Institution | Jichi Medical University |
|---|
Principal Investigator |
吉田 昌史 自治医科大学, 医学部, 准教授 (50528411)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 膵β細胞 / インクレチン / インスリン分泌 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
膵β細胞インスリン分泌は血糖上昇に伴うATP依存性K+チャネル閉口により惹起されるとされてきた。しかし、KATP経路では血糖値の上昇が無い健常人のインスリン分泌機序は説明できない。つまり、健常人における第1相分泌の機序解明は2型糖尿病発症予防に直結するが、注目されていない。我々は、新規インスリン分泌経路(Trpm2経路)を発見し、その存在が第1相分泌に不可欠であることを報告した。本研究はTrpm2経路がグルコレセプターとKATP経路のクロストークに重要な役割を果たし、その障害が糖尿病発症に関与すると仮説を立て立案した。まず、２型糖尿病モデル動物の中で２型糖尿病患者と同様の経過で発症するモデルの選定を行った。その結果、ＧＫラットは患者同様の経過を示し、その原因はTrpm2チャネルのグルコースに対する反応の低下に起因することが明らかとなった。しかしながら、ＧＫラットにおいてもグルコレセプター刺激によるcAMP増加反応は保たれている可能性が高いことが判明し、2型糖尿病発症の機序としてグルコレセプターが関与している事の証明は本研究では実現できなかった。研究の過程で、我々は新規糖尿病薬イメグリミンがcADPR-Trpm2を介してインスリン分泌を増強させることを見出し、cADPR activatiorとしてその後の研究に使用した。更なる検討の結果、GKラットはグルコース/CD38/cADPRを介する経路の障害により２型糖尿病を発症し、イメグリミンはGKラットにおいてもインスリン分泌第１相を改善させる事が明らかになった。つまり、研究計画当初の仮説の証明は叶わなかったが、その過程でこれまで不明であった新規糖尿病薬イメグリミンの作用機序を見出し、CD38/cADPR/Trpm2経路の障害といった新たな２型糖尿病発症機序を明らかにした点で本研究から得られた結果の意義は大きい。
|
