Elucidation of the mechanisms that Dyrk1B controls hepatic gluconeogenesis

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08534
• Research Institution: National Center for Global Health and Medicine
• Principal Investigator: 満島 勝 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 分子代謝制御研究部上級研究員 (40621107)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 糖尿病 / 肝糖新生 / Dyrk1B / 遺伝子転写制御

Outline of Annual Research Achievements

CITED2相互作用分子として同定したDyrk1Bが、初代培養肝細胞においてcAMPによる糖新生系酵素の発現および糖産生をキナーゼ活性依存的に亢進すること、逆にDyrk1Bをの発現抑制するとそれらが抑制されることを明らかにした。Dyrk1Bのvivoにおける役割を調べるため、アデノウイルスをマウス尾静脈より肝臓に感染させ、Dyrk1Bの発現抑制および強発現させると、Dyrk1Bの発現抑制により糖新生系酵素の発現が抑制され、ピルビン酸負荷時に糖新生を介した血糖の上昇が抑制され、強発現ではそれらが亢進した。また、Dyrk1Bの肝臓における発現は摂食時のインスリンにより抑制されることを見出した。糖尿病肥満モデルである高脂肪食負荷DIOマウスでは、肝インスリン抵抗性によりDyrk1Bの発現は亢進しており、肝臓におけるDyrk1Bの発現抑制により糖新生系酵素の発現の抑制、絶食時血糖の低下が観察された。Dyrk1Bは正常及び糖尿病肥満病態において肝糖新生系酵素の発現誘導を介し血糖調節に関与していることを明らかにした。Dyrk１Bによるキナーゼ活性依存的な肝糖新生の制御機構を調べた結果、モジュールの構成因子であるGCN5および転写コアクチベーターであるPGC-1αがDyrk1B依存的にリン酸化をされることを見出した。それらのリン酸化部位の同定を行い、GCN5はN末端領域の5つのセリン、スレオニン残基であること、PGC-1αはリプレッションドメインの複数のセリン、スレオニン残基がDyrk1Bのリン酸化部位であることを明らかにした。また、Dyrk1BによるGCN5のリン酸化はPKAによるリン酸化のプライミングとして機能すること、PGC-1αのリン酸化はコアクチベーション活性を亢進することを明らかにした。また、Dyrk1B自身がPKAにより活性が調節されていることも明らかにした。