制御性T細胞による免疫抑制療法 ーマウス肝移植モデルを用いた検討ー

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08538
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 趙 向東 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 特定助教 (00444464)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 祝迫 惠子 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (70625300)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 肝移植 / マウス / 制御性T細胞 / 免疫抑制

Outline of Annual Research Achievements

肝移植は、末期の肝硬変、肝不全の患者を救う唯一の根本的な治療法であり、術後 20 年以上長期生存する症例も増加してきた。現行のカルシニューリン阻害剤を中心とした免疫抑制療法は、急性拒絶を劇的に減少させ、移植成績を改善した。しかし、長期的にみるとカルシニューリン阻害剤による腎機能障害は大きな問題であり、腎関連死が経過とともに増加する。腎毒性の低い免疫抑制剤でも、悪性腫瘍や感染症など、広範に免疫能を抑制することが原因と考えられる合併症が起こりうる。本研究では、新たな免疫抑制療法を検証する動物モデルとして、門脈だけでなく動脈も再建するマウスの肝移植モデルを確立し、MHC 完全不適合間の同種異系肝移植でも長期（100日以上）生存を可能とした。このモデルを用いて、急性期および慢性期の移植免疫反応を解析するとともに、新たな免疫抑制療法の検証を開始した。2018年度は、制御性T細胞を用いた細胞療法を実施するため、投与経路や投与する細胞数などを検討した。病理組織学的検証により、安全な投与経路、投与細胞数を見出すことができた。MHC 完全不適合間のマウス肝移植では、免疫抑制剤を投与しなくても生存が可能であるが、臨床で用いられている免疫抑制剤をマウスに経口投与し、免疫抑制効果を病理組織学的に検討した。臨床で用いられる投与量を体重換算で同等量用いたが、明らかな免疫抑制効果が認められなかったため、投与量の検討が必要であると考えている。今後、免疫抑制剤投与群と制御性T細胞による新たな免疫抑制療法の効果を比較する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、肝移植における拒絶反応の制御を目的として、レシピエントの制御性T細胞をドナーの樹状細胞を刺激因子としてex vivoで増幅させ、移入し、免疫抑制効果を検証することを目標としている。今年度、細胞の投与経路、移入する細胞の数についての検証を行うことができた。

Strategy for Future Research Activity

マウス肝移植モデルに対する細胞の投与経路について、尾静注よりも門脈注が適切であり、投与する細胞は10,000個程度が安全であることがわかったので、次年度は、移入した細胞の肝臓だけでなく各臓器への分布、および影響についてのさらに詳細な検討を行う。安全性を確保し、免疫抑制効果を向上させるため、移入する細胞の性質について検討を行う。