2019 Fiscal Year Research-status Report
除鉄による幹細胞性喪失のメカニズムの解明と癌幹細胞治療への新展開
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18K08539
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
大原 利章 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40623533)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | がん幹細胞 / 鉄 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）幹細胞性維持に関わる未知の鉄代謝経路の解明
幹細胞性マーカー(Nanog等)を発現している食道癌細胞株TE-8を用いて、鉄キレート剤(DFX, DFO, SP-10)を投与すると、これまで確認したHSC-2細胞、OE33細胞と同様に幹細胞マーカーの発現が抑制される事を確認した。次に食道癌の既存の標準治療薬であるCDDPを対照薬としてマイクロアレイを行い、鉄キレート剤と幹細胞性に関係するシグナルについて検討を行った。その結果、IL-6の発現がCDDPと鉄キレート剤で大きく誘導性が異なる事を見い出し、PCRおよびELISAで、CDDPは食道癌細胞株（TE-8、OE33）に対してDFXと比較してTE8は100倍、OE33は20倍以上誘導する事が判明した。しかし、IL-6の自己分泌のみによる幹細胞性の保持は確認できず、IL-6は癌微小環境維持の主なサイトカインのひとつであるため、癌微小環境を介した幹細胞性維持機構を低下させている可能性が示唆された。
２）新しい着想に基づく癌幹細胞治療法の新機軸への挑戦
幹細胞マーカーNanogが本当に臨床手的に予後不良因子であるか明らかにするために食道癌の134例の切除検体を用いてNanogの免疫染色を行い、予後との相関について検討を行った。既報に習いスコアリングを行うと、Nanogの高発現群は98例、低発現群は36例であった。全生存期間、無病生存期間共にNanog高発現は有意に悪く、予後不良因子である事が明らかになった。鉄キレート剤はNanogの発現を強く抑制できるため、食道癌の予後を改善できる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
鉄キレート剤による幹細胞性の喪失は癌種に関わらず、幹細胞マーカーを発現していれば普遍的に認められる現象である事が確認できた。マクロアレイの結果から、鉄キレート剤は癌細胞の増殖を抑制するだけでなく、既存の治療薬（CDDP）と比較してIL-6の誘導効果が認められず、幹細胞性制御と合わせて治療薬として効果的と考えられた。臨床検体の検証では本邦の食道癌としては大規模な症例数（n=134）での検討ができ、癌幹細胞治療法開発の基礎データとして有意義な検討が可能にると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
得られた臨床症例での幹細胞性と予後の検討データと鉄キレート剤の持つ有用性についての知見を統合し、さらに既報にある他の癌幹細胞治療薬とも比較しながら、癌幹細胞治療法の新機軸への挑戦を行っていきたい。
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| Causes of Carryover |
主には免疫染色についての実験が想定より無駄なく進んだため、費用が想定よりも少なく済ませる事ができた。しかし、鉄キレート剤の幹細胞制御の現象解明はまだ不十分なため、次年度にさらに詳細に検討を行い、解明につなげたい。
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[Presentation] Stemness control by iron chelator is a novel therapeutic strategy for esophageal cancer2019
Author(s)
Toru Narusaka, Toshiaki Ohara, Kazuhiro Noma, Yuki Katsura, Noriyuki Nishiwaki, Motoyasu Tabuchi, Takuro Fushimi, Toshihiro Ogawa, Sho Takeda, Satoshi Komoto, Hiroaki Sato, Takuya Kato, Satoru Kikuchi, Yasuko Tomono, Hiroshi Tazawa, Shunsuke Kagawa, Yasuhiro Shirakawa, Toshiyoshi Fujiwara.
Organizer
110th Annual Meeting American Association for Cancer Research
Int'l Joint Research
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