Identification of molecular mechanism underlying inflammatory-related carcinogenesis through activating the stroma in gastric cancer

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08543
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 三宅 慧輔 熊本大学, 病院, リサーチ・スペシャリスト (10814759)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889) ; 有馬 浩太 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (10792616) ; 泉 大輔 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (60594877) ; 今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70583045) ; 日比 泰造 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10338072)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 胃がん / 癌関連繊維芽細胞 / 炎症

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、炎症環境における間質細胞の反応性および間質活性化の結果引き起こされる胃癌発癌・進展の分子メカニズムを明らかにすることを目的に研究を行った。
まず炎症性サイトカインが胃癌細胞株、間質細胞に対して与える影響を調べるため、炎症性サイトカイン刺激を行いそれぞれの細胞の増殖能を評価したところ、どちらも増殖能は低下することがわかった。次に繊維芽細胞を炎症性サイトカイン刺激し、その培養上清を用いて胃癌細胞に刺激を行った結果、未刺激の培養上清よりもサイトカイン刺激の培養上清の方がさらに増殖能・浸潤能ともに促進することがわかった。またこの時胃癌細胞はSTAT1/3シグナルが活性化していることがわかった。これらの結果から分泌物を介した間質細胞の相互作用が胃癌増殖において重要であることが考えられた。
次に、これらの胃癌細胞と間質細胞がどういった分泌物を介してこの相互作用を促進しているか検討するために遺伝子発現量変化についてRNA-Seqによる網羅的遺伝子発現解析を行った。発現変化のあった遺伝子から先ほどのWesternBlotで分かったSTAT1/3シグナルを活性化させる可能性がある分泌タンパクをピックアップすると、IL-6、IL-24およびLIFが候補にあがった。この3つの候補のリコンビナントプロテインを用いて胃癌細胞に刺激を行うと、3つとも胃癌細胞の増殖を促進することがわかった。活性化した繊維芽細胞は、IL-6、IL-24およびLIFの分泌を介して胃癌の増殖を促進しているのだと考えられる。
以上の結果から、現時点で慢性炎症は繊維芽細胞を活性化させ、IL-6、IL-24およびLIFの分泌を介した増殖能の亢進、浸潤能の促進によって胃癌の増殖浸潤を増強していることを明らかにした

Research Products

• [Journal Article] Inflammation-driven senescence-associated secretory phenotype in cancer-associated fibroblasts enhances peritoneal dissemination (2021)
  • Author(s): Yasuda T, Koiwa M, Yonemura A, Miyake K, Kariya R, Kubota S, Yokomizo-Nakano T, Yasuda-Yoshihara N, Uchihara T, Itoyama R, Bu L, Fu L, Arima K, Izumi D, Iwagami S, Eto K, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Ohguchi H, Okada S, Matsusaki K, Sashida G, Takahashi A, Tan P, Baba H, Ishimoto T.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 34 Pages: 108779～108779
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108779
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Extracellular Vesicles from Cancer-Associated Fibroblasts Containing Annexin A6 Induces FAK-YAP Activation by Stabilizing β1 Integrin, Enhancing Drug Resistance (2020)
  • Author(s): Uchihara T, Miyake K, Yonemura A, Komohara Y, Itoyama R, Koiwa M, Yasuda T, Arima K, Harada K, Eto K, Hayashi H, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Yoshida N, Yashiro M, Masuda M, Ajani JA, Tan P, Baba H, Ishimoto T.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 80 Pages: 3222～3235
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3803
  • Peer Reviewed