2019 Fiscal Year Research-status Report
免疫トレランスを回避する複合的がん免疫細胞治療法の開発
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18K08615
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
目片 英治 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (80314152)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村田 聡 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (90239525)
三宅 亨 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (70581924)
谷 眞至 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60236677)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 癌免疫細胞療法 / CTL / TGF-β陽性細胞除去カラム / OX40補助刺激 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 抗PD-L2抗体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LAP吸着カラムによるTGF-β産生免疫抑制性細胞の除去作用、OX40のもつCTL機能増強作用と制御性T細胞の機能抑制作用、mB7-DC-FcのもつT細胞への補助刺激作用、PD-1 blockerさらには、CTLA-4 blockerによる免疫チェックポイント分子機能阻害作用など、ユニークな免疫作用物質を利用し、免疫トレランスに打ち勝つ、癌抗原特異的CTL細胞治療法の樹立を目的に研究を継続した。
〈癌抗原特異的CTLの樹立と移入された担癌生体内での機能維持〉
①非免疫寛容マウスモデル（FVB/N）にて、LAP吸着カラムを用い免疫抑制性細胞を吸着除去した環境下で、癌抗原ペプチドを抗原提示する抗原提示細胞と、T細胞エフェクター機能増強のための１）抗OX40抗体２）mutant-B7-DC-Fc癒合タンパク、免疫チェックポイント阻害剤である３）抗PD-1抗体をそれぞれ共培養して癌特異的CTLを誘導した。さらにレシピエント担癌（非免疫寛容）マウスへ、誘導したCTLを細胞移入して、抗腫瘍免疫効果を観察した。抗OX40抗体と培養したCTLは腫瘍を拒絶できた。抗OX40抗体と抗PD-1抗体を併用するとさらに速やかに腫瘍拒絶がみられた。移入前のCTL (CD8＋T細胞) をCSFEで標識し、１）２）３）４）の各種免疫作用物質介入の有無により、移入後の担癌レシピエント生体内でのCD8＋T細胞分裂回数を比較すると、抗OX40抗体と共に培養誘導されたCTLに担癌生体内での分裂能が認められた。
②免疫寛容マウスモデル（HER2/neu transgenic mouse：HER2特異的な免疫トレランスマウスモデル）を用いて、上記免疫作用物質で誘導したHER2特異的CTLが、HER2に対する免疫トレランス状態の担癌生体内で、HER2特異的抗腫瘍免疫効果を示すことを調べているところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
免疫トレランスのない非免疫寛容マウスモデルにおいての癌抗原特異的CTLの樹立と移入された担癌生体内での機能維持については順調に研究が進み修了に近づいている。
免疫寛容マウスモデルにおいても、まだ実験中ではあるが、順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
免疫寛容マウスにおける癌抗原特異的CTLの樹立と移入された担癌生体内での機能維持の研究をさらに進めていく。
さらに、〈養子細胞移入するためのヒト癌特異的CTL細胞の樹立〉として
① ボランティア末梢血からHA特異的ヒトCTLが、マウス研究から得られる最適な方法で、効果的に誘導できることを確かめる。
1.インフルエンザ抗原HA特異的ヒトCTL誘導の際、HAペプチドを提示するHLA-A24+抗原提示細胞と末梢血中T細胞の培養時に、OX40補助刺激、mB7-DC-Fc刺激、PD-1阻害剤、CTLA-4阻害剤を加えることが、ヒトリンパ球でのCTL誘導に有用であることを明らかにする。
② 大腸がん患者末梢血から大腸癌抗原特異的ヒトCTLが、大腸癌に特異性の高い4種類の癌抗原ペプチドと上記の免疫学的介入（免疫抑制性細胞吸着除去、OX40補助刺激、mB7-DC-Fc刺激、PD-1/CTLA-4阻害剤の使用）で効果的に誘導できることを確かめる。さらに、誘導できた癌抗原ペプチド特異的CTLが、大腸癌細胞株や、患者から切除された大腸癌細胞に対して抗腫瘍効果を示すことを調べる。
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