Development of complehensive cancer immune cell therapies to overcome immune tolerance

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08615
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 目片 英治 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (80314152)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村田 聡 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (90239525) ; 三宅 亨 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (70581924) ; 谷 眞至 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60236677)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 癌免疫細胞療法 / CTL / TGF-β陽性細胞除去カラム / OX40補助刺激 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 抗PD-L2抗体

Outline of Annual Research Achievements

LAP吸着カラムによるTGF-β産生免疫抑制性細胞の除去作用、OX40のもつCTL機能増強作用と制御性T細胞の機能抑制作用、mB7-DC-FcのもつT細胞への補助刺激作用、PD-1 blockerによる免疫チェックポイント分子機能阻害作用など、ユニークな免疫作用物質を利用し、免疫トレランスに打ち勝つ、癌抗原特異的CTL細胞治療法の樹立を目的に研究をおこなった。
〈癌抗原特異的CTLの樹立と移入された担癌生体内での機能維持〉
①非免疫寛容マウスモデル（FVB/N）にて、LAP吸着カラムを用い免疫抑制性細胞を吸着除去した環境下で、癌抗原ペプチドを抗原提示する抗原提示細胞と、T細胞エフェクター機能増強のための１）抗OX40抗体２）mutant-B7-DC-Fc癒合タンパク、免疫チェックポイント阻害剤である３）抗PD-1抗体をそれぞれ共培養して癌特異的CTLを誘導した。さらにレシピエント担癌（非免疫寛容）マウスへ、誘導したCTLを細胞移入して、抗腫瘍免疫効果を観察した。抗OX40抗体と培養したCTLは腫瘍を拒絶できた。抗OX40抗体と抗PD-1抗体を併用するとさらに速やかに腫瘍拒絶がみられた。移入前のCTL (CD8＋T細胞) をCSFEで標識し、１）２）３）の各種免疫作用物質介入の有無により、移入後の担癌レシピエント生体内でのCD8＋T細胞分裂回数を比較すると、抗OX40抗体と共に培養誘導されたCTLに担癌生体内での分裂能が認められた。
②免疫寛容マウスモデル（HER2/neu transgenic mouse：HER2特異的な免疫トレランスマウスモデル）を用いて、複合的がん細胞治療を施行した。上記免疫作用物質で誘導したHER2特異的CTLが、HER2に対する免疫トレランス状態の担癌生体内で、HER2特異的CTL機能を維持し、抗腫瘍免疫効果を示すことがわかった。

Research Products

• [Presentation] Tumor Ag-specific CTL generation from tumor-associated lymphocytes in malignant ascites of peritoneal metastases (2020)
  • Author(s): Masatsugu Kojima, Satoshi Murata, Miyuki Shimoji, Andreas Michael Sihombing, Naomi Kitamura, Tomoyuki Ueki, Mina Kitamura, Katsushi Takebayashi, Hirokazu Kodama, Aya Tokuda, Toru Miyake, Eiji Mekata, Masaji Tani
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Therapeutic strategy based on the mechanism of peritoneal relapse after surgery for gastric cancer (2020)
  • Author(s): Satoshi Murata, Katsushi Takebayashi, Tsuyoshi Yamaguchi, Sachiko Kaida, Ken Ishikawa, Hirokazu Kodama, Miyuki Shimoji, Andreas Michael Sihombing, Masatsugu Kojima, Toru Miyake, Hiroya Iida, Tomoyuki Ueki, Mina Kitamura, Aya Tokuda, Eiji Mekata, Masaji Tani
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Effect of hyperthermia on the cancer stem-like cells (2020)
  • Author(s): Miyuki Shimoji, Satoshi Murata, Andreas Michael Sihombing, Katsushi Takebayashi, Hirokazu Kodama, Masatsugu Kojima, Tomoyuki Ueki, Naomi Kitamura, Mina Kitamura, Aya Tokuda, Toru Miyake, Eiji Mekata, Masaji Tani.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] CD44-enriched cancer stem-like cells as a source of peritoneal metastasis from gastric cancer (2020)
  • Author(s): Andreas Michael Sihombing, Satoshi Murata, Miyuki Shimoji, Katsushi Takebayashi, Hirokazu Kodama, Masatsugu Kojima, Tomoyuki Ueki, Naomi Kitamura, Mina Kitamura, Aya Tokuda, Toru Miyake, Eiji Mekata, Masaji Tani
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会