Identification and application of tumor reactive T cells in hepatobiliary and pancreatic cancers to personalized cancer immunotherapy

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08637
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 鈴木 利宙 帝京大学, 医学部, 助教 (50530135)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中面 哲也 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 分野長 (30343354)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 腫瘍浸潤T細胞 / 自己腫瘍反応性 / 非ウイルス性肝細胞がん / シングル細胞解析 / TCR遺伝子導入T細胞 / ネオアンチゲン / 共通がん抗原

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は、再発率の高い肝胆膵領域がんと転移性肝がんにおいて、ネオアンチゲンを標的としたがん免疫療法が有効か検証し、多様性を保持した固形がんに対し有効ながん免疫療法を提案することを目的とする。
本年度、これまでに収集した肝細胞がん症例について、腫瘍応答性T細胞の有無と患者背景との関連の評価を行った。その結果、先に述べた、免疫組織染色によるKi67陽性活性化T細胞浸潤の増加、ならびに腫瘍組織におけるIFNγシグナル関連遺伝子群の発現上昇との関連が認められた。ウイルス感染の有無と腫瘍応答性についての関連性は見いだせなかったが、非ウイルス感染性肝細胞がん4例および肝炎ウイルス依存性肝細胞がん２例のTCRレパトアならびに遺伝子発現を比較した結果、ウイルス依存性肝細胞がんのレパトア多様性は低下しており、既存の報告と同様、その大部分が疲弊化マーカーを高発現していた。これまでに報告されている肝細胞がんの腫瘍浸潤Ｔ細胞の研究は、主に肝炎ウイルスに由来する肝細胞がんについて行われている。近年の抗ウイルス薬の開発に伴い、今後、非ウイルス感染性肝細胞がんの割合が増加すると見込まれる。現在、これらの成果を、「非ウイルス感染性肝細胞がんにおける免疫監視、腫瘍応答性T細胞の解析」として、投稿準備を進めている。
前年度に引き続き、患者TILより分離したTCR遺伝子を用いたTCR-T細胞の作製とその腫瘍傷害活性の評価を進めている。遺伝子編集により内在性TCR遺伝子を欠損させることで、外来性のTCR遺伝子の発現が顕著に上昇することを見出しており、これらのmRNAでの遺伝子発現と遺伝子編集技術を併用することで、安定したTCR-T細胞作製技術の開発とその機能評価を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Development of antigen‐prediction algorithm for personalized neoantigen vaccine using human leukocyte antigen transgenic mouse (2022)
  • Author(s): Charneau Jimmy、Suzuki Toshihiro、Shimomura Manami、Fujinami Norihiro、Mishima Yuji、Hiranuka Kazushi、Watanabe Noriko、Yamada Takashi、Nakamura Norihiro、Nakatsura Tetsuya
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Pages: 1113～1124
  • DOI: 10.1111/cas.15291
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Component with abundant immune‐related cells in combined hepatocellular cholangiocarcinoma identified by cluster analysis (2022)
  • Author(s): Yagi Naoki、Suzuki Toshihiro、Mizuno Shoichi、Kojima Motohiro、Kudo Masashi、Sugimoto Motokazu、Kobayashi Shin、Gotohda Naoto、Ishii Genichiro、Nakatsura Tetsuya
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Pages: 1564～1574
  • DOI: 10.1111/cas.15313
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ネオアンチゲンとがん免疫 (2022)
  • Author(s): 鈴木 利宙、藤浪 紀洋、下村 真菜美、Charneau Jimmy、平糠 和志、 山田 崇、三嶋 雄二、渡部 典子、中村 徳弘、中面 哲也
  • Journal Title: 腫瘍内科 Volume: 29(2) Pages: 213-219
• [Journal Article] Peptide-Based Vaccines for Hepatocellular Carcinoma: A Review of Recent Advances (2021)
  • Author(s): Charneau Jimmy、Suzuki Toshihiro、Shimomura Manami、Fujinami Norihiro、Nakatsura Tetsuya
  • Journal Title: Journal of Hepatocellular Carcinoma Volume: Volume 8 Pages: 1035～1054
  • DOI: 10.2147/JHC.S291558
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Simultaneous analysis of TCR repertoire and transcriptome of tumor infiltrating T cells in hepatocellular carcinoma (HCC) by single-cell sequences identified clusters including tumor reactive CTLs with early effector like phenotype (2021)
  • Author(s): 鈴木利宙
  • Organizer: 第50回日本免疫学会総会
• [Presentation] 個別化ペプチドワクチンの開発を目的としたネオアンチゲン予測とヒトHLA発現マウスによる予測ペプチドの抗原性の評価 (2021)
  • Author(s): 鈴木 利宙、下村 真菜美、藤浪 紀洋、吉川 聡明、平糠 和志、山田 崇、渡部 典子、三嶋 雄二、中村 徳弘、中面 哲也
  • Organizer: 第18回日本免疫治療学会学術集会
• [Presentation] Development of a novel personalized immunotherapy targeting common cancer antigen, glypican-3 (GPC3). (2021)
  • Author(s): Charneau Jimmy, Suzuki Toshihiro, Kojima Motohiro, Gothoda Naoto, Takahashi Shinichiro, Sugimoto Motokazu, Suzuki Yutaka, Seki Masahide, Shimomura Manami, Kanaseki Takayuki, Nakatsura Tetsuya
  • Organizer: 第18回日本免疫治療学会学術集会