2020 Fiscal Year Research-status Report
ブタモデルを用いた化学療法誘導性肝障害の薬物による克服～大腸癌予後改善に向けて～
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18K08645
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
瀬尾 智 京都大学, 医学研究科, 講師 (70646546)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上本 伸二 滋賀医科大学, 医学部, 学長 (40252449)
鶴山 竜昭 公益財団法人田附興風会, 医学研究所 第1研究部, 研究員 (00303842)
川口 博明 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (60325777)
田浦 康二朗 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80378629)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | FOLFOX誘導性SOS予防 / ブタモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大腸癌の化学療法に起因する肝障害で、肝転移に対する集学的治療において問題となるsinusoidal obstruction syndrome(SOS)では、これまでにヒトSOSの病態と全く同一と考えられる動物モデルは存在しなかった。そこでまず我々は、ヒトＳＯＳの主な原因と考えられているoxaliplatinを、ヒトに遺伝・解剖的に最も近いブタに対して継続的に投与することでSOSモデルを確立し、SOSの病態把握と発症メカニズムの解明を目指した。
雄性12か月のマイクロミニブタを使用し、ヒトで大腸癌に対して用いられている化学療法レジメンのFOLFOX療法（oxaliplatin + 5-FU + Leucovorin）を2週間ごとに施行した。観察期間は24週で、FOLFOXの投与前後に血液検査を行い、血中の白金濃度及びAST・ALT・T-Bil・Hb・血小板値・ＡＴ-Ⅲ・D-dymerを測定。0・4・8・12・18・24週に開腹肝生検を行い、肝障害の評価を行った。対照群としてFOLFOXに代えて生理食塩水の投与と開腹肝生検を行ったsham群を作成した。FOLFOX群の病理組織所見にてSOSに特異的な類洞の拡張や肝細胞索の狭小化を確認し、電子顕微鏡所見でも血管内皮細胞の脱落や類洞内の出血を認め、SOSと診断した。これまでFOLFOX群は5頭作成しており、全てで同様の所見を認め、再現性を確認した。sham群では血液検査・病理所見とも著変なく経過しており、対照群としての成立も確認した。
昨年度は大建中湯粉末を混ぜ合わせた特殊な餌を摂取させることでブタに大建中湯を摂食させ、投与量や投与期間を決定した。今年度は、実際に大建中湯入りの餌の摂食を継続しながらFOLFOX療法を行う予防モデルを作成し2頭で実施、肝障害が予防可能か経時的な肝生検や血液検査で評価を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
全体として、新型コロナウイルス感染症に対する緊急事態宣言や、京都大学独自の感染対策によって、当初予定していた実験時間の確保が困難であり、研究の進捗は遅れている状況である。
最終年度となる予定であった本年は、昨年度に作成した大建中湯粉末を混ぜ込んだ特殊な餌を用いて、大建中湯の投与を行いながら、FOLFOX療法を雄性12か月のマイクロミニブタ2頭に対して施行することに成功した。観察期間は24週の予定であったが、1頭はポート感染に伴う血管閉塞によって低酸素血症を発症したため、18週で犠死を行うこととなった。もう１頭は現在も実験を継続中である。
２頭ともプロトコールに従って経時的な開腹肝生検を行い、18週までのサンプルで肝障害の評価を行ったところ、FOLFOX投与群と比較して大建中湯併用群では電子顕微鏡による評価でSOSの予防効果を認めた。また２頭ともAST・ALT・T-Bil・Hb・血小板値では経時的に著名な変化を認めず、肝障害を示す所見は認めなかった。またICGを投与して、15分後の排泄率によって肝機能の評価を行うICG検査でも肝機能の悪化を認めず、大建中湯の摂取によるSOS予防効果が示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、大建中湯だけではなく、他の薬剤（オルプリノン、ベバシズマブ）にも移行し、マイクロミニブタを用いたＦＯＬＦＯＸ誘導性SOSモデルにおいてSOSが予防できるのかどうかを経時的な肝生検で確認し、各々の薬剤の至適投与量や至適投与期間を同定して、実臨床でのSOS予防目的の使用に迅速に結び付けていく予定であったが、新型コロナウイルス感染症のまん延に伴って研究に大幅な制限が伴ったことから、他の薬剤での検証を行う期間を設けることは困難であると考えられた。このため現実的な方針としては、予防効果を認めた大建中湯併用モデルを用いて、SOSの病態把握と発症メカニズムの解明を目指すために、経時的に得られた血漿や肝臓のサンプルを用いて、解析を行っていく方針とした。
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| Causes of Carryover |
全体として、新型コロナウイルス感染症に対する緊急事態宣言や、京都大学独自の感染対策によって当初予定していた実験時間の確保が困難であり、研究の進捗は遅れている状況である。最終年度となる予定であった本年は、昨年度に作成した大建中湯粉末を混ぜ込んだ特殊な餌を用いて、大建中湯の投与を行いながら、FOLFOX療法を雄性12か月のマイクロミニブタ2頭に対して施行することに成功した。観察期間は24週の予定であったが、1頭はポート感染に伴う血管閉塞によって低酸素血症を発症したため、18週で犠死を行うこととなった。もう１頭は現在も実験を継続中である。
今後は、大建中湯だけではなく他の薬剤（オルプリノン、ベバシズマブ）にも移行し、マイクロミニブタを用いたＦＯＬＦＯＸ誘導性SOSモデルにおいてSOSが予防できるのかどうかを経時的な肝生検で確認し、各々の薬剤の至適投与量や至適投与期間を同定して、実臨床でのSOS予防目的の使用に迅速に結び付けていく予定であったが、新型コロナウイルス感染症のまん延に伴って研究に大幅な制限が伴ったことから、他の薬剤での検証を行う期間を設けることは困難であると考えられた。このため現実的な方針としては、予防効果を認めた大建中湯併用モデルを用いて、SOSの病態把握と発症メカニズムの解明を目指すために、経時的に得られた血漿や肝臓のサンプルを用いて解析を行っていく方針としている。
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[Presentation] ブタを用いたFOLFOX誘導性Sinusoidal Obstruction Syndromeモデルに対するリコモジュリンの予防効果の検証2020
Author(s)
戸田 怜, 瀬尾 智, 上本 裕介, 森野 甲子郎, 西野 裕人, 中村 直彦, 奥野 将之, 井口 公太, 佐藤 元彦, 祝迫 恵子, 田浦 康二朗, 鶴山 竜昭, 川口 博明, 池川 雅也, 波多野 悦朗, 上本 伸二
Organizer
第56回日本肝癌研究会
