Overcoming Chemotherapy-Induced Liver Failure Using a Pig Model

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08645
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 瀬尾 智 京都大学, 医学研究科, 准教授 (70646546)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上本 伸二 滋賀医科大学, 医学部, 学長 (40252449) ; 鶴山 竜昭 公益財団法人田附興風会, 医学研究所 第1研究部, 研究員 (00303842) ; 川口 博明 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (60325777) ; 田浦 康二朗 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80378629)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: FOLFOX誘導性SOS予防 / SOSブタモデル / 大建中湯 / ベバシズマブ

Outline of Annual Research Achievements

大腸癌の化学療法に起因する肝障害であるsinusoidal obstruction syndrome(SOS)では、これまでヒトの病態と同一と考えられる動物モデルは存在しなかった。そこで我々は、まずヒトＳＯＳの原因と考えられているoxaliplatinを、ヒトに遺伝・解剖的に最も近いブタに対して24週間継続投与することでFOLFOX誘導性SOSブタモデルを確立した。本研究では、このブタモデルに対してSOS予防に有効であると報告されている大建中湯やベバシズマブを併用することで、SOSが予防可能かを検証することを目的とした。
大建中湯併用モデルでは大建中湯入りの餌の摂食しながらFOLFOX療法を行う実験を2頭で実施した。経時的な肝生検で病理学的な評価を行い、肝障害の進行を認めなかった。肝機能評価はインドシアニングリーン(ICG)消失率を行ったが悪化を認めず、予防効果が確認できた。ベバシズマブ併用モデルは1頭行い、大建中湯併用モデルと同様に肝生検と血液検査で肝障害の進行を認めず、予防効果があることを確認した。
現時点でのSOSの確定診断は肝臓の病理学的な診断によるため、本研究で用いたSOSブタモデルでは特に病理組織所見に着目して、SOSに特異的な類洞の拡張や肝細胞索の狭小化、電子顕微鏡所見での血管内皮細胞の脱落や類洞内の出血を経時的に評価することで、SOSの診断が早期に可能であることを見出した。またICG消失率の測定を肝生検時に行うことで、病理学的な肝障害の進行とICG消失率による肝機能評価が相関することも確認された。予防モデルでも同様の評価を行い、大建中湯およびベバシズマブの効果を検証することが可能であった。実臨床では困難な経時的変化を確認することが可能であった点において、本研究は実験系としての意義を持ち、現在得られた研究結果を公表するために論文作成中である。