Impaired hypoxia-induced mitochondrial sleep may increase malignant behavior of gastric cancer cells

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K08650
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: Kitajima Yoshihiko 佐賀大学, 医学部, 客員研究員 (30234256)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 智和 佐賀大学, 医学部, 助教 (60781903) ; 能城 浩和 佐賀大学, 医学部, 教授 (90301340)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: HIF-1 / ROS / mieap / MALM / MMP-1 / hypoxia

Outline of Final Research Achievements

In this study, we used two GC cell lines. 58As9 GC cells increased ROS accumulation and cancer invasion under hypoxia whereas MKN45 cells do not alter invasion or ROS accumulation. 2019:Mieap expression was observed in MKN45, but not in 58As9 cells. We demonstrated mieap plays a central role in controlling ROS production and cancer invasion in GC cells under hypoxia. We reported these evidences in Scientific Reports in 2020. 2020: Using iTRAQ technology, we tried to isolate mitochondria proteins, which is specifically expressed in MKN45, but not in 58As9. However we failed to isolate significant protein. 2021: In this year, we tried to isolate HIF-1 target gene, which is specifically expressed in 58As9 cells and contributes to hypoxia-induced cancer invasion. As a result, we demonstrated MMP-1 expression is a HIF-1 target and essential in hypoxia-induced cancer invasion in 58As9 cells.

Free Research Field

gastric cancer

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、低酸素環境下にある固形癌では、MALMというミトコンドリア品質管理機構の破綻が契機となり、細胞内にROSが蓄積することで浸潤能が亢進し、癌悪性度を増強することを胃癌細胞株を用いて証明した。さらにmieapがMALM機序には必須な遺伝子であることも立証した。さらにこの低酸素下での胃癌細胞浸潤能亢進には、HIF-1ターゲット遺伝子であるMMP-1の低酸素発現誘導が重要であることも立証した。本研究は、生体内では低酸素環境下に置かれている固形癌の悪性度増強がmieap発現を基軸にしたMALMという新たな機序により惹起されることを初めて立証した。