2019 Fiscal Year Research-status Report
アンジオクライン分子による炎症性腸疾患病態制御機構の解明
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18K08657
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
長田 太郎 順天堂大学, 医学部, 教授 (00338336)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
服部 浩一 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任先任准教授 (10360116)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 小腸大腸肛門外科学 / 下部消化管学 / 細胞・組織 / 生体分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、難治性の慢性炎症性疾患で、時に発癌の側面を有する炎症性腸疾患（IBD）における、血管内皮の役割、アンジオクライン分子の動態解析、またこれらを通じた各種系統細胞間、炎症性サイトカインとの相互作用を包括したIBD病態、病勢の制御機構の解明を主な目的としている。
今年度までの研究で、研究代表者らは、内皮由来のアンジオクライン分子である組織型プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)が、IBDの病勢を制御していることを疾患モデルに対する線溶阻害剤の投与によって明らかにしており、さらに、tPAの受容体の一つであるlow density lipoprotein related protein-1によるシグナル伝達が、一部の大腸癌や悪性黒色腫の増殖を促進することを報告した。このことは、アンジオクライン分子が、IBDの経過中の発癌進展に関与していることを示唆しており、現在、これらを基礎としたIBD原性大腸癌の疾患モデルと大腸癌患者検体の集積と解析、外科系、また基礎系教室とも連携したトランスレーショナルリサーチの準備に着手している。
また、骨転移の多い大腸癌病態に関連して、骨髄中の血管内皮から分泌される血管新生因子epidermal growth factor like-domain 7(Egfl7)が、Egfl7と同様、アンジオクライン分子に属する接着分子インテグリンβ3を受容体として、転写因子Krüppel-like factor2の活性化を通じて、骨髄原発の悪性腫瘍や、転移型の悪性腫瘍の増殖に関与していることを示唆した。
以上の研究成果は、いずれもアンジオクライン分子によるIBD病態制御機構の解明、また新しい治療法の開発基盤の形成に寄与するものであり、代表者らは、現在、こうした臨床応用の実現に向けて、疾患モデルと臨床検体の両面でエビデンスを得るべく、研究を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までの進捗状況として、研究代表者らは、今年度までに、本研究計画全体の基礎となる炎症性腸疾患（IBD）を含む炎症性疾患のみならず、IBD原性、慢性炎症性疾患を前癌病変とする発癌、また転移癌の動物モデルを作製、確立し、さらにこれらの病態形成に関与するアンジオクライン分子とその受容体、そしてこれらのシグナル伝達機構に加え、IBD病態を構成する血管内皮系細胞と造血系細胞、間葉系細胞等の他系統細胞、炎症性サイトカインとの相互作用の存在までを明らかにすることが出来た。また代表者らは、今年度に入って、疾患動物モデルの解析に加え、ヒト検体の一部でも、炎症性疾患の病勢、重症度とアンジオクライン分子の血中の活性レベル、あるいは採取血管内皮細胞からの分泌動態との関連性を示すことができたため、これらの研究成果は、IBD病態制御機構の全容解明、そしてアンジオクライン分子を利用したIBDに対する新しい治療法、診断法開発の基盤形成といった研究計画の遂行上においても、今年度は、特に重要な研究成果を得た。
加えて、今年度は、IBDが併発する凝固・線溶系の異常や腸管病変の形成に加え、その長期的予後で問題となる、慢性炎症を基礎とした癌化等の問題を含めた、アンジオクライン分子を標的とした炎症抑制、ないしは補助療法開発の基盤形成が着実に進んだこと、さらにこれらに併行して、倫理委員会の承認の下に、本学の関連病院を含めた複数の施設でのIBDの臨床検体の集積が始まった。従って、今年度については、本研究は、おおよそ当初の計画通りに進んでいると考えている。また、今年度までに得られた疾患動物モデルを使用した生体、及び臨床検体を含めた生体外実験の結果は、いずれも当初の仮説に概ね沿った内容であり、来年度以降の研究計画の遂行上に、明確な修正点は特に見当たらないものと判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度までの研究成果を通じて確立された炎症性腸疾患(IBD)モデルに加え、自然発症型、あるいは薬剤誘導型の慢性炎症を基礎とした癌化モデルなどに対し、アンジオクライン分子の発現を制御したマウスと対照群の作製を進め、これらのマウスより末梢血液、組織を採取し、細胞数と構成、各種コロニー形成細胞数の算定に加え、血管内皮を中心に系統細胞をソーティングし、分離細胞培養と細胞表面マーカー解析を進めると同時に、血漿中のアンジオクライン分子濃度あるいは活性、さらに培養細胞については、アンジオクライン分子曝露による細胞シグナル活性の測定、検出を進める。また採取臓器については病理切片を作製し、免疫特殊染色、in situ hybridization等を引き続き施行し、臓器特異的血管内皮の同定につながる性状解析、疾患病勢、重症度に応じた血管内皮の機能解明、病変構成細胞の解析を進め、これらの実験結果に加え、抗血管内皮療法や、アンジオクライン分子を標的とした治療の有用性について、論文、学会での情報発信に逐次努める。
またIBD患者検体を使用した、ヒト炎症性疾患におけるアンジオクライン分子の機能解明をさらに推進する。さらに炎症性疾患病変を構成するヒト由来の血管内皮細胞、間葉・ストローマ系細胞及び単球・マクロファージ細胞株の培養実験については、現在も進行中であり、学会発表を始めている。論文発表も始めている。さらに、今年度より本学臨床系、基礎系と連携した体制で、患者の検体採取と患者情報として、重症度、病期、治療の有無等について記録したデータの解析を始めている。患者血漿中のアンジオクライン分子群の濃度あるいは活性を測定、検出し、採取細胞の分離培養実験も並行して進める。加えて、臨床検体を使用した実験については、今後も関連病院との協議を重ね、可能な限り多数の症例集積を目指すものとする。
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| Causes of Carryover |
本研究では、IBD患者からの臨床検体を用いたIBDが併発する凝固・線溶系の異常、腸管病変の形成、さらにはアンジオクライン分子を標的とした新しい炎症抑制、補助療法の開発を目指しており、検体についてはある程度集積した段階で、まとめて測定する形になるため、前年度より検体集積が遅れた分も持ち越しと、2020年初頭からコロナウィルスの影響を受け、臨床、基礎両部門の活動が滞った分、次年度での測定量が増えた。しかしながら、今年度より全学的な研究連携体制も整ったこともあり、今後は、検体集積の増加が見込まれることもあり、次年度使用額が生じている。
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[Journal Article] Safety and effectiveness of granulocyte and monocyte adsorptive apheresis in patients with inflammatory bowel disease in special situations: a multicentre cohort study.2019
Author(s)
Motoya S, Tanaka H, Shibuya T, Osada T, Yamamoto T, Hongo H, Mizuno C, Saito D, Aoyama N, Kobayashi T, Ito H, Tanida S, Nojima M, Kokuma S, Hosoi E.
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Journal Title
BMC Gastroenterol.
Volume: 19
Pages: 196
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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