2019 Fiscal Year Research-status Report

高浸潤性増殖を呈する大腸癌における微小環境の病態解明とその増殖制御

Research Project

Project/Area Number	18K08668
Research Institution	Hirosaki University
Principal Investigator	諸橋一弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (30598628)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	袴田健一弘前大学, 医学研究科, 教授 (30271802) 三浦卓也弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (30722136) 坂本義之弘前大学, 医学研究科, 准教授 (60361010) 鬼島宏弘前大学, 医学研究科, 教授 (90204859)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	大腸癌 / 癌周囲微小環境 / 時計遺伝子 / ヒアルロン酸
Outline of Annual Research Achievements	高浸潤性増殖を呈する大腸癌では、癌細胞周囲に線維化が生じ、脈管侵襲・神経侵襲が顕著となることが知られており、大腸壁に浸潤性に発育して、比較的早期より腹膜播種をきたしうるような高浸潤性増殖を特徴とする大腸癌症例が認められる。このような過程で、癌細胞と間質との相互作用で形成される微小環境が、癌の悪性度に重要な役割を果たしていると考えられる。また、これらの相互作用は、概日リズムを形成する時計遺伝子 [bHLH (basic Helix-Loop-Helix) 型転写因子] を基盤に形成されるという仮説に基づき、時計遺伝子の発現と、癌細胞増殖、癌細胞・間質との相互作用の機序を証明することを解明し、高浸潤性増殖を呈する大腸癌における癌微小環境の病態解明と、その増殖制御を目的とした研究である。本研究では、高浸潤性増殖を呈する大腸癌の高悪性度を規定する癌微小環境因子を、時計遺伝子との相互作用に着目し、(1)癌微小環境を規定する細胞外基質としてヒアルロン酸に注目する。癌細胞周囲のヒアルロン酸の多寡と、時計遺伝子・血管新生因子との相互作用をする。(2)癌細胞-間質の相互作用の機序を解明するため、大腸癌細胞株と癌関連線維芽細胞の共培養を行い、癌細胞の悪性形質転化・上皮間葉転換 (EMT) を解析するととともに、ヒアルロン酸合成制御による影響を探索する。(3)リンパ管・血管を有する三次元培養組織モデルを作製し、癌細胞の脈管侵襲、間質との相互作用、時計遺伝子の関与を明らかにする。また、ヒアルロン酸合成・時計遺伝子発現の制御により、癌微小環境への影響、癌細胞の悪性形質転化・上皮間葉転換への影響を明らかにする。(4)ヒト腫瘍マウス異種移植による個体レベルでの癌微小環境の解析を行う予定である。今年度はヒアルロン酸と血管新生因子に関する相互作用についての解明は進みつつある。しかし三次元培養組織モデルについての研究は解明途中である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 4: Progress in research has been delayed. Reason DECを中心とした時計遺伝子の解析に時間を擁している。また、コロナウイルスの影響により研究活動が遅延している。
Strategy for Future Research Activity	多種の大腸癌細胞株を用いて癌微小環境を規定する細胞外基質としてヒアルロン酸に注目し、癌細胞周囲のヒアルロン酸の多寡と、時計遺伝子・血管新生因子との相互作用に関して検討する。また、他講座からの支援および助言をうけ、研究を推進する。
Causes of Carryover	コロナウイルスの影響で実験環境が整わず、実験計画が遅延しているため。環境が整い次第、研究を再開する予定である。