2018 Fiscal Year Research-status Report
Lgr5スプライシングバリアントに着目した大腸癌の新規治療開発のための基礎研究
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18K08678
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高橋 秀和 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10528508)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 大腸癌治療抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LC-MS/MS解析の結果、全長型Lgr5に共役する分子としてsyntenin-1を同定した。syntenin-1の高発現が予後不良因子となる大腸癌においての報告はない。そのためsyntenin-1発現の臨床病理学的因子および予後との関連を検証し、その機能解析を行った。2006年から2009年までに当科で根治手術を施行した連続する139例の大腸癌症例を対象とし、切除標本におけるsyntenin-1の発現を免疫組織染色により2群に分類した。また3種類のmicrosatellite stable (MSS) 大腸癌細胞株に、syntenin-1に対するshRNAを導入し増殖能・遊走能・抗癌剤感受性アッセイを行った。臨床病理学的因子での比較においては高発現群で分化度 (p=0.001) の他に有意な因子を認めなかった。5年全生存率 (overall survival: OS) は低発現群：高発現群=97.8%：63.8%(p=0.001)、5年無再発生存率 (relapse free survival: RFS) は低発現群：高発現群=92.4%：61.7% (p=0.001) で、syntenin-1高発現群で有意に再発率が高く生存率が低かった。多変量解析ではOSにおいてはCA19-9値と並んでの（p<0.0001)、RFSにおいては脈管侵襲と並んでの (p<0.0001) 予後予測因子であった。さらに、L-OHPに対する感受性は有意差に上昇した(p<0.05)。大腸癌においてsyntenin-1の高発現はOS・RFSの悪化に関与し、予後予測に有用なマーカーとなりうることが示唆された。また、syntenin-1は遊走能と進行再発大腸癌治療におけるkey drugであるL-OHPに対する薬剤感受性に関与していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々はin vitro解析から得られた候補分子を臨床検体を用いて評価を行うことで、新しい治療標的としてsyntenin-1を見出した。今後はそのDruggabilityを評価することを目的として、in silico解析、を行う。
また新たに、標的分子の増減をin cellで解析するための新しいスクリーニング系を立ち上げている。今後は、今回得られた標的に対する小分子化合物のスクリーニングを行うことで創薬へ繋げてゆくフェーズにあると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、上記「現在までの進捗状況」の理由の項で記したスクリーニング系を用いて、小分子化合物を絞り込む。絞り込んだ化合物の評価系とカウンターアッセイを立ち上げることが今後の課題と考える。細胞株を用いて実験動物に対してXenograft、さらに臨床検体を用いたPatient Derived Xenograft (PDX) モデルを作成し、治療効果ならびにside effectを評価する。同時に引き続き現在までに得られた網羅的解析のデータに対して、文献検索などを含めた調査を並行し、さらなる治療標的を同定してゆく。
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| Causes of Carryover |
当該研究で本年度に行う研究事業が来年度にも行うため、助成金を翌年度分とした
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