2019 Fiscal Year Research-status Report
消化器癌における効果的なイリノテカン療法を目指したバイオマーカーおよび新薬の開発
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18K08683
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
安藤 幸滋 九州大学, 大学病院, 助教 (20608864)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392)
佐伯 浩司 九州大学, 大学病院, 講師 (80325448)
中西 良太 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90771254)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | topoisomerase I / イリノテカン / ユビキチン / BRCA1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題はイリノテカンをはじめとしたtopoisomerase I阻害剤の耐性機構解明から派生したものである。topoisomerase I阻害剤耐性にはtoposiomerase I(topoI)の分解がカギとなる。topoIが分解されている癌細胞株ではtopoI阻害剤に耐性となる。このメカニズムにはリン酸化されたtopoI(topoI-pS10)を指標としてBRCA1がtopoIに結合し、ユビキチン化すること、が重要となる。よって、topoI-pS10はtopoI阻害剤への感受性バイオマーカーとなり、また、BRCA1のtopoIの結合を阻害することができれば、耐性を克服できると考えられる。
topoI阻害剤感受性バイオマーカーに関しては胃癌、大腸癌症例を中心に検討を行った。イリノテカンを用いた症例（胃癌：27例、大腸癌176例）で検討を行った。イリノテカン感受性とtopoI-pS10発現を検討したところ、胃癌では感度が82.4%(95%CI:56-95)、特異度が70%(95%CI:35-92)であいｒ、大腸癌では感度が87.5%(95%CI:78-94)、特異度が70%(95%CI:56-79)であり、topoI-pS10がイリノテカン感受性バイオマーカーとなりうることが示唆された。
また、topoI阻害剤の新たな治療法に関しては、BRCA1とtopoI結合を阻害する小分子化合物の開発を行った。小分子化合物ライブラリスクリーニングを行い、topoI阻害剤と小分子化合物をともにtopoI阻害剤耐性大腸癌細胞株に暴露した際にtopoIが分解されない小分子化合物をスクリーニングした。この中で、一つの小分子化合物を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
感受性バイオマーカーtopoI-pS10に関しては、臨床検体での検討が進んでいる。感度、特異度ともに高い値で出ており、今後、臨床応用が有望であると考える。
新たな小分子化合物の開発に関してはスクリーニングの結果、一つの小分子化合物を見出した。この小分子化合物を中心に検討を加えていけば、新たな薬剤開発へつながると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
感受性バイオマーカーに関しては、もう少し検討を加えていく。具体的には胃癌、大腸癌症例においてイリノテカンを用いた臨床検体を収集し、topoI-pS10発現の検討を加えていく。これがいい成績を残せば、本バイオマーカーを用いた臨床試験を行っていきたいと考える。新規小分子化合物に関しては、今後検討を加えていく。
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