2019 Fiscal Year Research-status Report
難治性胆道癌における腫瘍進展メカニズムの解析に基づく集学的治療法の開発と評価
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18K08703
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
小林 省吾 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (30452436)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和田 浩志 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 消化器外科 副部長 (00572554)
木下 満 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (00792813)
後藤 邦仁 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10362716)
中塚 伸一 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 病理・細胞診断科主任部長 (90303940)
江口 英利 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90542118)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 胆道癌 / 術前治療 / 治療抵抗因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胆道癌は、膵癌に次ぐ罹患率と死亡率である上、治療法はほとんど開発されておらず、切除可能であっても局所進展例では極めて治療成績が悪い。これまでのわれわれの研究から、胆道癌において、局所進展のメカニズムが、治療効果に影響している可能性がでてきた。本研究では、胆道癌における進展メカニズムと治療抵抗性の関連を明らかにし、良好な局所制御能をもつ術前治療の開発をめざす。胆道癌切除検体を用いて、これまでわれわれが同定した治療抵抗・癌進展因子の発現を検討し、進展メカニズムを明らかにする。さらに、これまでの研究結果をもとに開発している新規術前治療法の進展メカニズムへの影響を、統合的に検証する予定である。昨年度の研究では、胆道癌に対する術前化学放射線療法27例、症例背景を合わせた術前治療なし症例79例、術前化学療法を施行した症例11例を集積した。術前化学放射線療法例と術前治療なし症例の症例背景を比較し、術前画像を含めた術前診断情報を因子とした多変量解析にて、術前化学放射線療法が予後に寄与することを明らかにした。さらに、切除検体を用いた検討を行った。これまでのわれわれの研究では、治療抵抗因子（化学療法抵抗マーカー）として、癌幹細胞系としてDNA修復機構のFanconi経路を、上皮間葉転換系としてIL6/TGFbに誘導されるSmad経路を、癌間質マーカーとしてSPARCを示してきた。複数の経路と因子を検討した結果、Smad4は癌先進部において癌中心部より発現が上昇していること、その上昇は化学放射線療法により低下することが明らかとなった。さらに、腫瘍進展メカニズムにかかわる新たな因子を探るために、腫瘍浸潤モデルを利用した高浸潤細胞株を作成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は、胆道癌において、腫瘍の局所進展のメカニズムと治療抵抗性の関連を明らかにし、良好な局所制御能をもつ術前治療の開発をめざすことである。本年度の成果は、術前化学放射線療法症例、術前治療なし症例、術前化学療法症例を順調に集積できたことと、これまで教室で検討してきた治療抵抗経路（因子、マーカー）を切除検体で検討し、癌の進展とともに発現する分子を同定して、かつ、それが術前化学放射線療法によって制御可能であることを示したこととである。術前化学療法症例における一時的な検討は終了し、新たなメカニズムを探るために、高浸潤モデルの作成に着手したので、今後は、その分子生物学的メカニズムの解析などを進めていく予定であり、その後、術前化学療法症例での再検証を行う。進捗状況として、総じて順調であると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の目的は、胆道癌において、腫瘍の局所進展のメカニズムと治療抵抗性の関連を明らかにし、良好な局所制御能をもつ術前治療の開発をめざすことである。昨年度の成果から、癌先進部における治療効果判定因子があきらかとなった。しかしながら、結果としては、さらなる検討が必要と考え、本年度は、並行して新たなメカニズムを探るために、高浸潤細胞株を樹立したので、次年度は、それらを利用してメカニズムを探る予定である。そして、治療抵抗因子の発現解析を行うともに、術前化学療法施行例における効果の検討を行う。
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| Causes of Carryover |
昨年度の成果から、癌先進部における治療効果判定因子があきらかとなったが、結果としては不十分であり、並行してさらなる検討を行うために、高浸潤細胞株を樹立していた。高浸潤細胞株の樹立に時間がかかり、その後、本年に行う予定であった網羅的遺伝子発現解析は、次年度に行うこととなったため、次年度使用額が生じた。
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