2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation and application of early brain metastasis mechanism by Warburg regulator MPC
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18K08704
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| Research Institution | Osaka International Cancer Institute |
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Principal Investigator |
工藤 敏啓 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 腫瘍内科副部長 (20593859)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 太郎 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (40368303)
小関 準 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (20616669) [Withdrawn]
坂井 大介 大阪大学, 医学部附属病院, 特任講師(常勤) (10621071)
石井 秀始 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (10280736)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | がん / 転移 / 代謝 / ピルビン酸キナーゼ / 創薬 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんの脳転移は予後を著しく低下させる。脳転移巣は強い治療抵抗性を示し、現在の抗がん剤や分子標的治療薬および放射線療法では根本的な有効性が得られないのが現状である。したがって、がんの本態に根ざした治療抵抗性の解明と治療法の開発が必須である。これまでの私たちの研究成果により、Warburg効果の鍵分子MPC(ミトコンドリア・ピルビン酸輸送体)による嫌気性解糖系の制御は、上皮間葉形質転換(EMT)を誘導してがん幹細胞化させ、複数の抗がん剤への治療抵抗性を獲得することが明らかになった。そこで、本研究では、脳転移を比較的きたしやすいがん細胞を対象として、血液脳関門(BBB)を構成する細胞群の三次元再構築から、シングル細胞により早期脳転移におけるMPCの役割を究明し、臨床応用を目指した研究を実施した。その結果、MPCの２量体分子の機能をがん細胞の性質とサブユニットの機能を対応付けて明らかにすることができ、脳転移の共通基盤としてのがん代謝を介したMPCと細胞の形質転換の構造活性相関を含めた生化学的な関連性を解明することができた。それにより、より精密な診断のためのバイオマーカーの探索や、新たな治療標的を提示することができるようになり、がん代謝を介したMPCと細胞の形質転換の関連性を通じて、創薬の標的化、機序の解明、抵抗性の予測を通じて、難治がんの精密医療に貢献することができた。手術切除試料を用いた動物モデル(PDX: patient derived xenograft)と、三次元組織構築を構成する細胞群の解析から、早期の転移浸潤における責任分子の役割を究明し、創薬の標的化、機序の解明、抵抗性の予測を通じて、難治がんの精密医療に貢献することができた。
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