2019 Fiscal Year Research-status Report
Reprogramming the tumor microenvironment to establish novel strategies and approaches for cancer therapy
| Project/Area Number |
18K08717
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
|---|
Principal Investigator |
北原 秀治 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (40510235)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 康弘 東北大学, 未来科学技術共同研究センター, 助教 (60332277)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 腫瘍血管 / 腫瘍微小環境 / 免疫環境 / VASH2 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本計画の研究は、腫瘍細胞の増殖、転移の鍵を握る微小循環系（血管、リンパ管）を含む腫瘍微 小環境の変化の過程を、腫瘍モデルマウス（同所移植マウス、自然発症モデルマウス、ヒト手術検体移植マウス）、ヒト病理検体を用いて追跡し、形態と機能の両側面から解析することにより、その腫瘍の特徴を理解するとともに、腫瘍内に正常な微小環境（血管、リンパ管の正常化）を再構築させ、「腫瘍微小環境のリプログラミング」を起こす事で、腫瘍の増殖を制御するための
新しい抗脈管療法や、免疫療法を含めたより効果的なコンビネーション療法、そして発癌の予防薬の開発への応用を目指す。今年度は、血管新生因子であるVasohibin2をノックダウンした腫瘍細胞を使用し、以下に示す研究成果を得た。第一に， 腫瘍細胞をマウスの皮下に移植し、その微小環境を解析した結果、血管正常化、免疫細胞の侵入が見られた。第二に、このモデルマウスに、免疫チェックポイント阻害剤を投与したところ、腫瘍の抑制は見られなかったが、微小環境の正常化が見られた。これらの結果に以前の研究結果を加えると、今後、Vasohibin2を制御することで、微小免疫環境が改善され、腫瘍増殖を抑制するのではないかと考えられた。現在予定通り、その他の微小環境系のノックアウトマウスに腫瘍細胞を移植し、その微小環境変化を追跡中である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定通り、概ね順調に進展している。計画にあるノックアウトマウスの使用が,コロナ関係で少し遅れているが、現在繁殖に成功し、今後使用可能となっている。また、作成した細胞のqPCR解析なども始まり、最終年度には結果を報告できる次第である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
腫瘍血管正常化を通じた微小環境正常化は、生体内に何をもたらすのか、宿主免疫力は回復するのか？を中心に今後は進めていく方針である。腫瘍血管は、形態的な異常をはじめ、血流の不均一や透過性の異常など、正常組織の血管とは形態と機能が大きく異なる。そのため、腫瘍内に低酸素状態を引き起こし、腫瘍優位な環境を作る事が知られている。化学療法においても、投与した薬剤が腫瘍の隅々まで行き渡らず、また、放射線療法も、その低酸素状態のために効果が不十分
であるなど、腫瘍細胞を完全に根絶することは難しい。1993年より開発の始まった腫瘍血管内皮細胞をターゲットにした分子標的治療薬についても、「腫瘍血管を完全に破綻させる事は、完全な抗腫瘍には繋がらない」と報告されている。以降さらに、Rakesh Jain博士らによって、腫瘍血管は破綻させるのではなく、正常血管に近づけることで、ドラッグデリバリーシステムの改善などが得られ、抗腫瘍効果が得られるという腫瘍血管正常化という考えが提唱された。その後、こ
の正常化が生体に様々なベネフィットを生み出すことがわかっており、本研究のモデルにおいても、血管と免疫細胞のインタラクション、そしてそれをどのように免疫チェックポイント阻害剤と併用していくかに注目をおいて進めていくことが望ましいと考えられる。
|
| Causes of Carryover |
次年度には、qPCRについての価格や、RNEseqに関する費用がかかるため、繰越にて使用することとした。
|
