2019 Fiscal Year Research-status Report
Xa阻害剤をターゲットとした新しい血管病治療の探索研究
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18K08728
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
坂野 比呂志 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80584721)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉本 昌之 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00447814)
高橋 範子 名古屋大学, 医学部附属病院, その他 (10439177) [Withdrawn]
古森 公浩 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40225587)
柴田 玲 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (70343689)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Xa阻害剤 / 動脈瘤 / 血管病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
In vitro マウスの腹水由来マクロファージをTNF-αで刺激し、Edoxabanのみ（30μM、3μM、0.3μM、投与なし）を添加し、RNAを抽出、qPCRを用いて遺伝子発現解析を行った。次に同様のマクロファージを使用し、TNF-αで刺激後、FXaとEdoxabanを添加し、同様に遺伝子発現解析を行った。In vivo ApolipoproteinE-/-マウスにアンギオテンシンⅡを持続皮下注しマウス動脈瘤モデルとして使用した。生食群、Edoxaban 投与群に分類し、動脈瘤形成の予防効果につき検討を行った。生食群、Edoxaban 投与群（0.2mg/kg/day、2mg/kg/day、20mg/kg/day）に分類した。7、14、21、28日目に超音波検査にて大動脈瘤径の計測を行い、28日目に屠殺し大動脈瘤径を計測した。
結果：In vitro FXaを不添加の場合4種類の濃度の間で有意差は認めなかった。FXa添加の場合TNF-αで3μMと0.3μMの間以外でより濃度が濃い群で有意に遺伝子発現が高かった。IL-1bでは全群間で濃度が濃い群に有意に遺伝子発現が高かった。IL-6では0.3μMと投与なし、3μMと投与なしの間で濃度が濃い群に有意に遺伝子発現が高かった。Cathepsin Kでは3μMと投与なし、3μMと0.3μMで濃度が濃い群に有意に遺伝子発現が高かった。Cathepsin Sでは0.3μMと投与なし、3μMと投与なしの間で濃度が濃い群に有意に遺伝子発現が高かった。その他はグループ間に有意差は認めなかった。In vivo 副作用思われるものとして全濃度で肛門出血を認めた。大動脈瘤径は群間で有意差は認めなかった。生食群に比べ20mg/kg/day Edoxavan群でやや小さくなっている傾向は認めたが、有意ではなかった。(p=0.123)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
In vitro、及びIn vivoにおいて今回の実験では、Edoxavan投与でマクロファージに対する抗炎症効果は確認できず、また動脈瘤抑制、予防効果も明らかではなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
前回アピキサバン、今回エドキザバンによる動脈瘤形成抑制、予防効果は確認できなかったが、現在いくつかのXa阻害剤がすでに臨床応用されている。今後は同様のモデルを使用して、他のXa阻害剤による動脈瘤形成抑制、予防効果を検討していく。さらにXa阻害剤には多面的な血管保護作用が期待される。特にASOをはじめとした動脈硬化性疾患は、マクロファージを中心とした慢性炎症を基盤として発症する。最近の研究から、複数の凝固因子が血栓形成のみならず、さまざまな細胞に発現するプロテアーゼ活性化受容体（PAR）を介して、炎症反応にも関与することが知られている。なかでも、PARのサブタイプPAR-2が慢性炎症に強く関与する可能性が示唆されている。PAR-2の主要なリガンドの一つであるFXaを直接的に阻害するリバーロキサバンなどのXa阻害剤は、抗凝固作用による血栓塞栓症の抑制のみならず、急性冠症候群患者における心血管イベント抑制にも有用であることが示されている。実際に動脈硬化モデルApo-E欠損マウスでは、FXaの作用受容体であるPAR-1、PAR-2の発現亢進を認め、FXa阻害薬であるリバーロキサバンの投与により、同モデルの動脈硬化の形成やプラークの不安定化が抑制され、大動脈の炎症性メディエーターの発現が減少した。動脈瘤以外の他の血管病に対するXa阻害剤の効果検討として、我々がすでにモデルを確立した静脈グラフト内膜肥厚やステント再狭窄の抑制効果を検討していく。また同様に下肢虚血モデルにおける血管新生能についても検討していく。
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