拡張型心筋症に対するiPS心筋細胞に基づくドラッグリポジショニング

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08732
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 小田 紀子 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (90373092)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ドラッグリポジショニング / 拡張型心筋症 / 血管新生作用 / 抗線維化作用 / 間葉系幹細胞動員 / 集積作用 / 体内再生因子誘導作用 / 併用投与

Outline of Annual Research Achievements

iPS心筋細胞等を用いて市販医薬品類から、血管新生、抗線維化、間葉系幹細胞動員集積、及び体内再生因子誘導作用等をメルクマールとしてスクリーニングを行った。その結果、選択された有望医薬品類を用いて、自然発症拡張型心筋症（J2N-k）ハムスターモデルを用いて、無毒性量にて20週齢から８週間反復経口投与を行い、心機能（LVEF）の改善効果を確認した結果、媒体群に比し６種（PDE阻害剤、気管支拡張剤、蛋白分解酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、TGF-β抑制剤、PG関連薬等）の医薬品類で有効性が確認された。今回、これらの６種の医薬品類を用いて、各々の臨床投与量での有効性を確認した。
その結果、媒体群では、20週齢から28週齢にて左室収縮機能の悪化［LVEFの低下）が観察された。無毒性量投与で有効性が確認された６種の医薬品を再度臨床投与量にて確認した所、降圧作用を示さない以下の４種の医薬品で媒体群に比し、有意なEFの低下を抑制した。即ち、気管支喘息薬として使用されている気管支拡張剤投与群では、投与4週間後のEF値が 、慢性動脈閉塞症及び脳梗塞再発抑制剤として使用されているPDE阻害剤投与群では、投与4及び8週間後のEF値が 、特発性肺線維症として使用されているTGF-β抑制剤投与群では、投与4及び8週間後のEF値が、また、特発性肺線維症薬として使用されているチロシンキナーゼ阻害剤投与群では、投与8週間後のEF値が媒体群と比較して有意に高値であり、拡張型心筋症の悪化抑制作用が確認された。一方、本態性高血圧症や虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全薬として臨床応用されているβブロッカー投与群では、投与 4及び8週間後のEF値が媒体群と比較して有意に高値であった。βブロッカーに加えてこれらの降圧作用を有さない作用機序の異なる数種の医薬品類の併用投与（配合剤）は相乗効果が期待できる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

自然発症拡張型心筋症（J2N-k）ハムスターモデルを用いて、無毒性量にて20週齢から８週間反復経口投与を行い、心機能（LVEF）の改善効果を確認した結果、媒体群に比し６種（PDE阻害剤、気管支拡張剤、蛋白分解酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、TGF-β抑制剤、PG関連薬等）の医薬品類で有効性が確認された。今回、これらの６種の医薬品類を用いて、各々の臨床投与量での有効性を確認した。
その結果、媒体群では、20週齢から28週齢にて左室収縮機能の悪化［LVEFの低下）が観察された。無毒性量投与で有効性が確認された６種の医薬品を再度臨床投与量にて確認した所、降圧作用を示さない以下の４種の医薬品で媒体群に比し、有意なEFの低下を抑制した。即ち、気管支拡張剤であるオザグレル塩酸塩水和物（3.3㎎/kgｘ２回/日）投与群、PDE阻害剤であるシロスタゾール（1.7㎎/kgｘ２回/日）投与群、TGF-β抑制剤であるピルフェニドン（15㎎/kgｘ２回）投与群、及びチロシンキナーゼ阻害剤であるニンテダニブエタンスルホン酸塩（2.5㎎/kgｘ２回）投与群では、媒体群と比較してEF値の有意な低下抑制作用が確認された。一方、本態性高血圧症や虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全薬として臨床使用されているβブロッカーのカルベジロール（0.17㎎/kgｘ２回）投与群でもEF値の低下が有意に抑制された。
また、我々が現在開発中の体内再生因子誘導剤であるONO-1301（3㎎/kgｘ２回）投与群では、投与前に比しEF値の改善効果が確認され、拡張型心筋症治療薬として期待できる。βブロッカーに加えてこれらの作用機序の異なる数種の医薬品類の併用投与（配合剤）は拡張型心筋症治療薬として相乗効果が期待できる。

Strategy for Future Research Activity

希少疾病医薬品指定疾患である拡張型心筋症（DCM）は、末期心不全にあっては1年死亡率が75％とされる。DCMに対する根本治療は心臓移植であるが、臓器移植法改定後においてもドナーの絶対的不足状態は変わらない。心臓移植適応患者には、待機的治療として補助人工心臓（LVAD）が施行されるが、合併症（脳梗塞、感染症等）の危険性も高く、待機死する患者も多い。我が国における深刻なドナー不足を鑑みると、早期治療介入による心臓移植・LVAD装着の回避及び遅延を目指した新しい再生創薬医薬品の開発は喫緊の課題である。
今回、我々はiPS心筋細胞等を用いたin vitroスクリーニングにて選択された幾つかの既存医薬品類を用いて、δ-筋グリカン欠損自然発症拡張型心筋症ハムスター（J2N-k）モデルにてin vivoスクリーニング（その１）を実施した。各投与量は長期毒性試験における無毒性量を基準として設定し評価した結果、６種の有望医薬品類が選択された。本研究目的は、これらの選択された医薬品類から、さらに臨床投与量を基準としたin vivo再評価（その２）を行い、これらの有望医薬品類を用いて、現在本態性高血圧症や虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全薬として臨床応用されているβブロッカー等を含めて、これらの併用投与における相乗効果の検討を行い、これらの作用機序の異なる医薬品類の併用投与（配合剤）から拡張型心筋症に対する最適医薬品の組み合わせを選択し、医師主導治験開始準備を行うことにある。
本研究の目的は、これらの医薬品類（配合剤を含む）の効能追加（ドラッグリポジショニング）を目的とするが、さらに選択された最適医薬品類をリード化合物として作用機序解明から、新しいスクリーニング系を再構築し、再生創薬としてさらに有用な画期的新規医薬品を開発（リーバースドラッグディスカバリー）することを最終目的とする。

Causes of Carryover

臨床投与量で有効性が確認された４種の医薬品類を含めて、自然発症拡張型心筋症ハムスターモデル及び虚血性心筋症ラットモデルを用いて、これらのin vivo単独及び併用投与での相乗効果を確認し、有望な作用機序の異なる医薬品の組み合わせを検索し、拡張型心筋症に対する併用薬（配合剤）の可能性を検討する予定である。