2018 Fiscal Year Research-status Report
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18K08790
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
小副川 敦 九州大学, 大学病院, 助教 (90432939)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉尾 賢二 大分大学, 医学部, 教授 (70235927)
岡本 龍郎 大分大学, 医学部, 准教授 (80568626)
田川 哲三 九州大学, 大学病院, 助教 (90419557)
波呂 祥 九州大学, 大学病院, 助教 (90546558)
高田 和樹 九州大学, 大学病院, 医員 (50806495)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 胸部悪性腫瘍 / EGFR遺伝子変異陽性肺癌 / 悪性胸膜中皮腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①EGFR遺伝子変異を有する肺癌におけるPI3K-Akt-mTOR経路の役割
TCGAに代表される、がん種を超えた遺伝子変化の網羅的解析の結果、肺腺癌においては分子標的となるDriver遺伝子変異が多数見つかっており、それぞれの遺伝子変化に応じた分子標的治療が開発されている。しかしながら、例えばEGFR遺伝子変異を有する肺癌においてもEGFR-TKIは概ね1年程度で耐性が出現し、その中でもPI3K-AKT-mTORが関わる耐性機序に関しては、有効な治療法がなく、治療法の開発が急務である。
EGFR-TKIに対する耐性の中で、細胞周期関連遺伝子の発現は、その初期耐性に関わることが近年の報告で明らかとなってきた。AKTのリン酸化は、細胞周期と密接な関連があることから、当施設で切除されたEGFR遺伝子変異陽性肺癌103例を対象に細胞周期関連遺伝子発現の検討を行った。まずKi-67による免疫組織化学染色を行ったところ、Ki-67陽性例では術後無再発生存期間が短いことが判明した。このことは、細胞周期関連遺伝子発現がEGFR-TKIの初期耐性ではなく、EGFR遺伝子変異陽性肺癌自体の悪性度に関わっている可能性を示しており、さらなる検討を行う必要があると考えられる。
②悪性胸膜中皮腫におけるmTORC1/2阻害剤の効果
胸部悪性腫瘍の中でも、mTOR経路の活性化を認める神経内分泌癌ではmTOR阻害剤everolimusによる治療が開発されている。悪性胸膜中皮腫でもmTOR pathwayの異常が高頻度に検出さており、mTORを標的とした治療の開発が行われている。現在、マウスの中皮腫細胞株を用いた悪性胸膜中皮腫モデルの作成を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
①EGFR遺伝子変異を有する肺癌におけるPI3K-Akt-mTOR経路の役割
EGFR-TKIに対する耐性の中で、細胞周期関連遺伝子の発現は、その初期耐性に関わることが近年の報告で明らかとなってきた。AKTのリン酸化は、細胞周期と密接な関連があることから、当施設で切除されたEGFR遺伝子変異陽性肺癌103例を対象に細胞周期関連遺伝子発現の検討を行った。この結果、細胞周期の変化がEGFR遺伝子変異陽性肺癌自体の悪性度に関わっている可能性が明らかとなり、今後は臨床検体とEGFR遺伝子変異陽性肺癌細胞株の両方を用いて検討を行っていく。
②悪性胸膜中皮腫におけるmTORC1/2阻害剤の効果
悪性胸膜中皮腫の臨床検体は、近年の症例数の減少に伴って減少傾向にあり、臨床検体からの解析のみでは不十分と考えられた。そのため、現在、マウスの中皮腫細胞株を用いた悪性胸膜中皮腫モデルの作成を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
①EGFR遺伝子変異を有する肺癌におけるPI3K-Akt-mTOR経路の役割
当施設で切除されたEGFR遺伝子変異陽性肺癌103例を対象に細胞周期関連遺伝子発現の検討を行った。この結果、細胞周期の変化がEGFR遺伝子変異陽性肺癌自体の悪性度に関わっている可能性が明らかとなり、今後は臨床検体とEGFR遺伝子変異陽性肺癌細胞株の両方を用いて検討を行っていく。また、細胞周期関連遺伝子の発現と、AKTのリン酸化やmTORC1/2阻害剤の効果に関してもin vitroでの検討を行う予定である。
②悪性胸膜中皮腫におけるmTORC1/2阻害剤の効果
現在、マウスの中皮腫細胞株を用いた悪性胸膜中皮腫モデルの作成を行っているが、腫瘍微小環境とPI3K-AKT-mTOR経路の活性化との関連について解析を行っていく予定である。
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