術後アウトカム指向麻酔法の探求：内因性睡眠物質を応用した円滑な周術期管理への道標

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08807
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 櫛方 哲也 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (80250603)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 廣田 和美 弘前大学, 医学研究科, 教授 (20238413) ; 二階堂 義和 弘前大学, 医学研究科, 講師 (50613478)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 全身麻酔 / 睡眠障害 / オレキシン / 内因性睡眠物質 / 周術期管理

Outline of Annual Research Achievements

本年度はオレキシン(OX)活性とケタミン麻酔後の睡眠障害の作用メカニズムをさらに追求するためワイルドタイプラット(OX活性は正常)にケタミン麻酔(100mg/kgキ)と麻酔覚醒時にOX0 nmol(生理食塩水)または1nmol(覚醒をもたらす量)を投与した2群を設定し、麻酔前24時間の睡眠とケタミン投与後24時間の睡眠パターンを比較した。OXを麻酔覚醒時に投与した理由はOX自体がケタミン麻酔時間を短縮させるため、麻酔後の睡眠障害の要因が麻酔時間そのものに依存(この場合は麻酔薬の種類を問わない)するのか、或いはケタミン固有の作用なのかを鑑別しやすくするためである。その結果、麻酔投与前24時間の睡眠パターンは12時間毎の明暗周期に同期し明期にノンレム睡眠が多く、暗期に覚醒が多いという齧歯類等の夜行性動物の通常の睡眠パターンが見られた（対照群）。対してケタミン麻酔後は24時間の睡眠は睡眠パターンが劇的に変化した。即ちケタミン麻酔覚醒後ラッ卜は活発に活動し、ノンレム睡眠が初めて観察されるまでの時間(睡眠潜時) はOX 0 nmol投与群（ケタミン単独群）では371.1 ± 41.2分と昨年度の結果（遺伝子改変ラットにOXとオレキシン同時投与）203.5 ± 48.9分より大幅に延長した。その後のノンレム睡眠は対照群と比較して寧ろ増加傾向にあった。この現象は一種の反跳現象と考えられる。一方、麻酔覚醒時にOX1 nmolを投与した群では、この睡眠の乱れが軽減された（睡眠潜時216.8 ± 39.6 分）。この結果は驚くべきことである。何故ならOXは内因性の覚醒物質である以上、睡眠潜時を延長こそすれ、短縮するとは予想外だったからである。この作用機序の詳細は今後の課題である。
ケタミンが前頭前野局所45個の神経活動に対する影響を検討した。その結果、活動電位の発生頻度が増加した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

野生型ラットのケタミン投与後の睡眠パターンを解折した。その結果ケタミン麻酔後は通常の睡眠パターンと大幅に異なるパターンを示す事が確認された。更にケタミン麻酔後の睡眠障害に対するオレキシンの作用についても確認できた。
オレキシンのケタミン麻酔後の睡眠障害改善作用の詳細については今後の解明が必要であるが、オレキシンをはじめ内因性の睡眠関連物質の活性が全身麻酔後の睡眠障害の回復に関与している可能性を見出したと考えている。

Strategy for Future Research Activity

OXTGラット、野生型ラットにおけるケタミン、プロポフォールをはじめとする全身麻酔薬投与後の睡眠変化、行動変化など研究計画に従い、実施予定。
具体的にはオレキシン受容体拮抗薬を投与しケタミン麻酔前後の睡眠パターンを定量する。睡眠の質は時間と深さにより決定される。睡眠の深さには脳波の周波数解析の点に焦点を当て検討したい。局所の神経活動の様相も引き続き検討している。

Causes of Carryover

予定した物品が当初より少量で所定の計画が達成できたため、次年度使用額が生じた。これについては次年度にin vivo電極の購入に充当予定。