Splice-variant specific knock-down of Neuregline 1 as a treatment for chemotherapy-induced peripheral neuropathy

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08816
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 松岡 義和 岡山大学, 大学病院, 助教 (20509434)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 賀来 隆治 岡山大学, 医歯薬学域, 講師 (50444659)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 化学療法誘発性末梢神経障害

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、抗癌剤による末梢神経障害(化学療法誘発性末梢神経障害、Chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)の病態の解明を目的とする。 Neuregulin1は神経再生・分化に重要な糖タンパクであり、先行研究により神経障害性痛発症への関与が示されている。本研究ではCIPNモデルを作成し、 Neuregulin1の変化を測定する。その中でCIPNに特異的なNeuregulin1スプライスバリアントの変化につき検討し、スプライスバリアント特異的ノックダウンによるCIPNの予防または治療の開発をめざす。
まずCIPNモデルとして5週齢雄性SDラットにパクリタキセルを腹腔内投与しvon Freyフィラメントによる機械的疼痛域値(50%PWT)測定を行った。モデル作成前および作成後3、5、7、8、10、14日目に測定し、モデル作成14日目に後根神経節(DRG)を摘出し、各スプライスバリアント特異的プライマーによりmRNA発現を定量PCR法で測定した。疼痛行動変化及びNerureglin1の変化が不安定であったため、薬剤を変更し、同種ラットにビンクリスチン(VCR)0.1または0.2mg/kgを腹腔内注射し、同様に50%PWTを測定した。その結果、50%PWTの低下が認められ、CIPNが誘発されたことを確認した。モデル作成14日目にDRGを摘出し、各スプライスバリアントmRNA発現を測定した。VCR0.2mg/kg投与によりNeuregulin1スプライスバリアントのうちType1、2、3ともに統計的に有意な変化ではなかったが低下する傾向にあった。