2018 Fiscal Year Research-status Report
分子進化工学的手法を用いたNav1.7阻害薬の開発
| Project/Area Number |
18K08852
|
|---|
| Research Institution | Shinshu University |
|---|
Principal Investigator |
石田 高志 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (60531952)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清澤 研吉 信州大学, 医学部附属病院, 助教(特定雇用) (50624772)
木村 忠史 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (60344214)
中田 勉 信州大学, 学術研究院総合人間科学系, 准教授 (70452141)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 局所麻酔薬 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
今回、我々が遺伝子解析を行った無痛症患者では電位依存性ナトリウムチャネル（Nav1.7）の変異により触覚・痛覚・嗅覚は保たれ、痛み刺激に対する感受性のみが欠失していた。この無痛症患者と同様にNav1.7阻害薬の投与により無痛状態にすることが出来れば急性痛・慢性痛を抱える患者にとって非常に有益であると考え、Nav1.7阻害薬の開発を目的とし研究を行うこととした。我々が解析を行った無痛症患者でもNav1.7の遺伝子に変異があることが明らかとなった。この遺伝子が関与するNav1.7の部位はポア周囲であり、この遺伝子変異をもとに同様の変異を持つNav1.7を培養細胞に発現させてホールセルパッチクランプを行ったところ、ナトリウム電流の減弱を認めるもののチャネル機能としては保たれており、ランプ電流のみが著名に低下していることが明らかとなった。このようなわずかな構造変化によるイオンチャネル機能低下でも無痛状態になっていることが明らかとなり、完全なNav1.7阻害を行わずとも無痛状態にすることができることが示唆された。そこでin vivoでも変異Nav1.7のチャネル機能の評価が行えるように変異Nav1.7をもつ遺伝子組み換えマウスを作成し、このマウスでも痛みの受容性の低下を認めることが明らかとなった。今後、この遺伝子組み換えマウスを用いて生体内でのNav1.7の機能変化を明らかとしたうえで、Nav1.7阻害薬として機能する蛋白のスクリーニングを行いNav1.7阻害薬の開発を進めて行く方針である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Nav1.7の変異が痛みの受容や感覚にどのような影響を与えるのかを調べており、Nav1.7のポア周囲に結合するペプチドスクリーニングに関しては現時点ではまだ行えていない。一方、無痛症患者と同様のNav1.7変異を持つマウスの作成を行っており遺伝子組み換えマウスを作成できれば、Nav1.7変異の痛み受容への影響が更に明らかになり、ペプチドスクリーニングも効率良く行えると考えられる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
無痛症患者と同様のNav1.7変異を持つマウスを用いて生体内での変異Nav.17の機能変化を明らかにし、ペプチドスクリーニングのターゲットを絞り込んでいきより効率よくNav1.7阻害薬の開発を目指す。
|
| Causes of Carryover |
遺伝子組換えマウスの作成を行っており、ペプチドスクリーニングが次年度への持ち越しとなったため次年度使用学が生じた。次年度は遺伝子組み換えマウスの作成および、ペプチドスクリーニングに使用する予定である。
|
