2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel Nav1.7 antagonist by using molecular pharmacological methods
| Project/Area Number |
18K08852
|
|---|
| Research Institution | Shinshu University |
|---|
Principal Investigator |
石田 高志 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (60531952)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清澤 研吉 信州大学, 医学部附属病院, 助教(特定雇用) (50624772)
木村 忠史 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (60344214)
中田 勉 信州大学, 学術研究院総合人間科学系, 准教授 (70452141)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 局所麻酔薬 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
無痛症患者では痛みの知覚がない。無痛症患者では電位依存性ナトリウムチャネル（Nav1.7）の変異が認められることから痛みの知覚にNav1.7が強く関与している可能性が高い。本研究では先天性無痛症患者の遺伝子を解析し、明らかとなった新しい電位依存性ナトリウムチャネル（Nav）1.7の変異が痛みの近くに与える影響を調査しNav1.7をターゲットとした新規鎮痛薬の開発を目指して研究を行った。
本研究を行うにあたって無痛症患者と同じ遺伝子変異をもつ遺伝子組み換えマウスを作成した。作成したマウスを用いて足底部に機械的刺激、熱刺激を加えたところNav1.7変異マウスでは野生型マウスと比較し足底部への刺激に対する逃避閾値が上昇しており痛みの感受性が低下していた。また、Nav1.7変異マウスと野生型マウスを用いて術後痛モデルの作成を行った。術後痛モデルの作成後に機械性、熱性痛覚過敏の評価を行ったところ、野生型マウスと比較しNav1.7変異型マウスでは術後も機械刺激に対する逃避閾値が高く、熱刺激に対する潜時も長く術後痛覚過敏が起こりにくいことが明らかとなった。これらの結果から本研究で導入されたNav1.7の変異によりマウスでも痛みが減弱していることが示された。
Nav1.7変異マウスと野生型マウスの脊髄後根神経節を取り出し、脊髄後根神経節細胞の単離を行いパッチクランプを行った。Nav1.7変異マウスでは野生型マウスと比較しNav1.7の電流が減少傾向にあり、チャネル開口閾値が高い傾向にあった。
このことからも本研究で注目した変異が脊髄レベルでも活動電位が発生しにくくなり痛みを感じにくくする原因となりうることが明らかとなった。今後、同部位をターゲットとすれば有効な鎮痛薬の開発が行える可能性があることが示された。
|
