2019 Fiscal Year Research-status Report
疼痛の神経メカニズムにおけるERK細胞内情報伝達機構の役割に関する包括的研究
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18K08878
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
川口 慎憲 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 病院 麻酔科, 助教 (60614633)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 健彦 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 手術部, 准教授 (10262817)
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 生化学, 教授 (10505267)
遠藤 昌吾 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (60192514)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ERK2 / ERK5 / ノックアウトマウス / 疼痛 / ERK1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞外シグナル伝達キナーゼ(ERK)はMAPKファミリーに属するセリン・スレオニンキナーゼである。MAPKのアイソフォームであるERK2とERK5は疼痛シグナルの伝導メカニズムにおいて重要な役割を担っていることが明らかになりつつあるが、詳細なメカニズムは未だに不明な点が多い。本研究ではCre-loxPシステムを用いて部位特異的に各アイソフォームを標的遺伝子欠損したマウス（部位特異的ノックアウトマウス）を作出し、各種疼痛モデルを作製して応答を解析した。フォルマリンを足底に投与したところ、中枢神経特異的にERK2またはERK5を欠損したマウスではどちらも疼痛行動が野生型マウスに比べて減少した。さらにERK2及びERK5を同時に欠損したマウスでは疼痛行動が相加的に減少した。このことから、中枢神経におけるERK2とERK5は独立したメカニズムでフォルマリン刺激に対する痛み（つまり炎症性疼痛）のシグナルの修飾に関わっていることが示唆された。また末梢神経特異的にERK2またはERK5を欠損したマウスについても、どちらも疼痛行動が野生型マウスに比べて減少した。現在、ERK2及びERK5を同時に欠損したマウスについて解析中である。また坐骨神経を結紮して神経障害性疼痛を作製したところ、中枢神経特異的にERK2を欠損したマウスでは野生型マウスに比較してアロディニア（触覚刺激によって痛みを感じる異常）の発現が抑制されていたが、中枢神経特異的にERK5を欠損したマウス及び末梢神経特異的にERK2またはERK5を欠損したマウスでは野生型と比較して有意な差は無かった。以上のことからERK2とERK5では痛みシグナルの制御において各々のアイソフォームに部位特異的な役割があり、痛みの種類や炎症、神経障害の状況などに応じて複雑に調節されていることが明らかになってきた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在、行動学的解析及び組織学的解析はほぼ終了しており、専門誌に２報の論文を投稿中、１報を投稿準備中である。いずれも本研究最終年度までには公表される目途がたっている。しかしながら、さらに分子レベルでの解析をしたいと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ERKシグナル経路制御メカニズムの全体像を明らかにするため、今後は主に分子生物学的および、生化学的手法を用いて分子レベルでのメカニズムを解析していく。また、当初予期しなかったことであるが、ERKがサイトカイン制御にも関わっていることを発見した。これは疼痛シグナル研究における重要なブレイクスルーとなる可能性があり、本研究に加えることとし、最終年度までにまとめたいと考えている。また、当初の予定通り、神経因性疼痛モデルマウスの脊髄やDRGにおける遺伝子発現やタンパク活性化の違いを、DNAチップ、ウェスタンブロット法などを用いて解析中である。研究年度内に最低３報の学術論文の公表をめざす。
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| Causes of Carryover |
当初予定していた実験補助用の人件費について不要となったため、次年度にまわすこととした。
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