The emerging roles of long noncoding RNA in inflammatory diseases.

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08895
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 関亦 正幸 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (80250190)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 関亦 明子 山形大学, 医学部, 准教授 (50321823) ; 伊関 憲 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (70332921)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: サイトカイン / 全身性炎症反応症候群 / 長鎖非コードRNA / 炎症制御 / 遺伝子発現調節 / インターロイキン９ / サイレンサー / クロマチン

Outline of Annual Research Achievements

敗血症などの全身性炎症反応症候群は、過剰なサイトカイン産生で重症化する致死性の高い疾患である。しかし、どのような機構で免疫系が過剰な反応を示し、大量のサイトカインを一気に放出するのか詳細についてはよく分かっていない。そのため有効な治療法が確立していないのが現状である。本研究では、サイトカイン産生を適正に保つために、タンパク質の遺伝情報を持たない長鎖非コードRNA（lncRNA：long noncoding RNA）に着目し、このlncRNAによる遺伝子発現調節機能を利用した新たな炎症制御法の創成を目指している。そこで、気管支喘息重症化の原因サイトカインであるインターロイキン９（IL-9）に着目した。申請者らはこれまでの研究で、IL-9遺伝子の下流6 kbの非コードDNA領域にサイレンサーを同定し、このサイレンサーはIL-9遺伝子プロモーターに作用して転写を抑制できることを見出した。しかも、このサイレンサーからは、タンパク質情報をコードしないlncRNAが転写されていることを世界に先駆け突き止めた。IL-9遺伝子本体から遠位にあるIL-9サイレンサーが持つ転写抑制機能を、このlncRNAが担っている可能性がある。そこでlncRNAの実体を解明するため、ゲノムDNA上のどの領域からlncRNA が転写されるのか正確な転写開始点と転写終結点を決定した。更に、このlncRNAに結合するタンパク質を網羅的に同定し、lncRNA複合体によるIL-9転写抑制のメカニズムの解明を進めた。さらに、lncRNAを欠損したマウスをゲノム編集技術で作製し、免疫制御におけるlncRNAの機能解明を現在進めている。以上の結果をもとに、現在、lncRNAによるIL-9遺伝子発現調節機能を利用した新たな炎症制御法の創成を推進している。